人體免疫系統(tǒng)執(zhí)行著兩大核心任務(wù)：識(shí)別并清除“非己”以抵御病原入侵，同時(shí)準(zhǔn)確區(qū)分“自己”以維持自身免疫耐受。作為專職抗原提呈細(xì)胞，經(jīng)典樹突狀細(xì)胞（cDC）在抵御外源病原中發(fā)揮關(guān)鍵作用——通過捕獲并提呈抗原，激活T細(xì)胞免疫應(yīng)答。cDC作為免疫系統(tǒng)“哨兵”的功能已被廣泛闡明。然而，在機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)（即健康狀態(tài)）時(shí)，人體DC細(xì)胞是否僅僅是“閑置”，還是主動(dòng)參與維持自身免疫耐受？這一問題長(zhǎng)期懸而未決。

2026年2月18日，武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院程亮課題組在Immunity雜志發(fā)表題為Homeostatic maturation programs drive human cDC2s into a tolerogenic state的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了人體穩(wěn)態(tài)成熟DC細(xì)胞——DC2hm（homeostatically matured cDC2），系統(tǒng)解析了其表型特征、發(fā)育分化路徑，并揭示該細(xì)胞通過表達(dá)組織特異性自身抗原及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg），在維持人體外周免疫耐受、預(yù)防自身免疫病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)提出了DC2hm介導(dǎo)外周耐受的新理論，加深了對(duì)自身免疫耐受機(jī)制的理解，也為自身免疫病治療提供了潛在新靶點(diǎn)。

一、新亞群的發(fā)現(xiàn)與命名：DC2hm

研究團(tuán)隊(duì)首先通過質(zhì)譜流式技術(shù)，在健康成人脾臟組織中發(fā)現(xiàn)了一群此前未被識(shí)別的DC亞群。該亞群高表達(dá)多種與DC活化、成熟及遷移相關(guān)的分子（如CD80、CD40、LAMP3、CCR7）。值得注意的是，這群細(xì)胞不僅存在于健康成人脾臟，在無(wú)菌條件下的胎兒脾臟中也存在，并表達(dá)cDC2譜系特征性表面蛋白（CD1c、CLEC10A）。因此，研究者將其命名為穩(wěn)態(tài)成熟cDC2（homeostatically matured cDC2），簡(jiǎn)稱DC2hm。

通過整合單細(xì)胞ATAC-seq、單細(xì)胞RNA-seq及CITE-seq等多組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步解析了DC2hm獨(dú)特的染色質(zhì)開放性圖譜、轉(zhuǎn)錄譜特征及表面蛋白表達(dá)譜，明確了其與傳統(tǒng)cDC的分子差異。

二、IL-7R?與CCR7：DC2hm的特征性表面標(biāo)志

為了實(shí)現(xiàn)對(duì)DC2hm的流式分選和功能研究，團(tuán)隊(duì)對(duì)其表面蛋白譜進(jìn)行了深入分析。結(jié)果顯示，DC2hm除高表達(dá)成熟及遷移分子CCR7外，還特異性高表達(dá)胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）受體亞基IL-7R? 和TSLPR及其下游信號(hào)分子STAT5。相比之下，經(jīng)病原體相關(guān)模式分子（PAMP）刺激后產(chǎn)生的免疫原性成熟cDC雖然也高表達(dá)CCR7，但I(xiàn)L-7R? 表達(dá)水平低。這一差異提示IL-7R? 可作為區(qū)分DC2hm與免疫原性成熟DC的特征性標(biāo)志。基于此，研究者成功建立了基于CCR7和IL-7R? 雙陽(yáng)性的流式分選策略，實(shí)現(xiàn)了從人脾臟中高效富集DC2hm。

三、獨(dú)特的形態(tài)與功能特征：并非“哨兵”

形態(tài)學(xué)觀察顯示，DC2hm與傳統(tǒng)cDC存在顯著差異：其細(xì)胞核呈規(guī)則的橢圓形，而非cDC典型的多形核；細(xì)胞表面樹突狀突起明顯減少。功能上，DC2hm的吞噬能力下降，接受PAMP刺激后炎癥因子分泌水平降低。這些特征提示，DC2hm并非傳統(tǒng)意義上的免疫“哨兵”，其生理功能可能另有所在。

四、核心功能：表達(dá)組織特異性抗原并誘導(dǎo)Treg細(xì)胞，作為“管家”維持自身耐受

為探究DC2hm的生理功能，研究者將其與健康人外周血來(lái)源的初始CD4? T細(xì)胞共培養(yǎng)。結(jié)果顯示，在無(wú)任何外源刺激條件下，DC2hm可高效誘導(dǎo)初始 CD4? T細(xì)胞分化為具有免疫抑制功能的Treg細(xì)胞；而經(jīng)PAMP活化的cDC則主要誘導(dǎo)IFN-γ?效應(yīng)Th1細(xì)胞分化。多重免疫組化染色進(jìn)一步顯示，DC2hm定位于人脾臟白髓T細(xì)胞區(qū)，并與Treg細(xì)胞高度共定位。這些結(jié)果提示，DC2hm在穩(wěn)態(tài)下可能主動(dòng)參與維持外周免疫耐受。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將DC2hm與胸腺髓質(zhì)上皮細(xì)胞（mTEC）——中樞耐受的核心執(zhí)行者——進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組比較。令人驚訝的是，DC2hm高表達(dá)AIRE這一驅(qū)動(dòng)組織特異性抗原（TRA）表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，并異位表達(dá)來(lái)源于大腦、肝臟、胰島、骨骼肌等組織的特異性抗原，同時(shí)高表達(dá)多種mTEC特征基因。這一發(fā)現(xiàn)提示，DC2hm可能通過在外周呈遞自身抗原，將自身反應(yīng)性T細(xì)胞誘導(dǎo)分化為Treg細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)外周耐受。

五、分化調(diào)控：TSLP驅(qū)動(dòng)DC2hm分化

鑒于DC2hm高表達(dá)IL-7Rα及TSLPR（由CRLF2編碼），而IL-7Rα與TSLPR形成異源二聚體作為TSLP的功能性受體，研究者推測(cè)TSLP可能是誘導(dǎo)DC2hm分化的關(guān)鍵因子。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，TSLP刺激新鮮分離的cDC2可使其獲得DC2hm的轉(zhuǎn)錄組及表面蛋白特征，并賦予其誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化的能力。更重要的是，在免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型中，TSLP處理可顯著擴(kuò)增脾臟中的人源DC2hm細(xì)胞，同時(shí)伴隨Treg細(xì)胞比例上升，兩者呈正相關(guān)。這些結(jié)果證實(shí)TSLP可在體內(nèi)驅(qū)動(dòng)人體cDC2向DC2hm的穩(wěn)態(tài)成熟，進(jìn)而促進(jìn)Treg細(xì)胞生成。

綜上所述，本研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了人體穩(wěn)態(tài)成熟DC細(xì)胞亞群DC2hm，系統(tǒng)闡明了其表型特征、分化路徑及免疫調(diào)節(jié)功能，提出了DC2hm通過表達(dá)自身抗原及誘導(dǎo)Treg細(xì)胞維持外周耐受的新理論。該工作不僅深化了對(duì)人體外周免疫耐受機(jī)制的理解，也為自身免疫病的干預(yù)提供了全新思路與潛在靶點(diǎn)。

武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院、教育部免疫與代謝前沿科學(xué)中心、武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)研究院、高致病性病毒與生物安全全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室程亮研究員為本研究主要通訊作者（Lead Contact），徐州醫(yī)科大學(xué)張青教授、武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院王麗教授為共同通訊作者。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院博士研究生蘆萌萌、碩士研究生韓潤(rùn)彭、博士研究生楊昊及徐州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院副主任醫(yī)師楊林為共同第一作者。徐州醫(yī)科大學(xué)陳仁金教授、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院李漢杰研究員、武漢大學(xué)中南醫(yī)院陳雄主任醫(yī)師、周威主任醫(yī)師、武漢大學(xué)中南醫(yī)院病理科陳洪雷教授為本研究提供了重要支持。程亮實(shí)驗(yàn)室本科實(shí)習(xí)生趙秋晨在研究早期做出了重要貢獻(xiàn)。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00050-6

制版人： 十一

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