撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

流感大流行通常可追溯至禽源性甲型流感病毒（IAV）跨物種傳播至人類。然而，人體抵御 IAV 傳播的天然屏障機(jī)制，目前尚不明確。

2026 年 2 月 26 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤研究所所長(zhǎng)于曉方教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院魏偉教授（浙江大學(xué)葉潤(rùn)鑫、王松狄、胡贏為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier 的研究論文。

該研究證實(shí)，人類STING是抵抗 IAV 傳播的一道重要屏障，STING 通過(guò)其特定結(jié)構(gòu)域激活NF-κB及其下游 NF-κB 刺激基因（NSG）。在這些 NSG 中，GADD34對(duì)限制 IAV 復(fù)制發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，部分 IAV 病毒通過(guò)其 M1 蛋白第 115 位氨基酸的突變，進(jìn)化出逃逸激活人類 STING 的能力，該突變對(duì)于流感病毒在人類呼吸道細(xì)胞中的高效復(fù)制至關(guān)重要。

這些發(fā)現(xiàn)推進(jìn)了病毒感染與跨物種傳播防控研究，此外，NSG 的廣譜抗病毒潛力，在腫瘤免疫以及自身免疫疾病相關(guān)研究中具有重要潛力。

禽源性甲型流感病毒（IAV）持續(xù)構(gòu)成大流行威脅。要實(shí)現(xiàn)傳播，禽源性 IAV 必須適應(yīng)以克服人體細(xì)胞防御機(jī)制。盡管已確定了若干保護(hù)屏障（例如受體兼容性和聚合酶適應(yīng)性），但人體細(xì)胞防御機(jī)制的全部范圍仍不完全清楚。禽源性 IAV 能夠有效逃避人體 RNA 感知途徑，但在人體細(xì)胞中的復(fù)制能力仍然有限。這一現(xiàn)象表明，人體先天免疫系統(tǒng)的其他成分可能對(duì)禽源性 IAV 構(gòu)成額外的屏障。

在 IAV 感染期間， STING 會(huì)被激活，而 STING 缺陷會(huì)導(dǎo)致體外和體內(nèi) IAV 滴度升高。因此，研究團(tuán)隊(duì)探索了 STING 在控制人類細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制方面的作用，以及其在限制 IAV 跨物種傳播方面的潛在作用。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法確定，STING 通過(guò)激活 NF-κB 通路來(lái)限制 IAV 的復(fù)制。進(jìn)一步篩選 STING 點(diǎn)突變文庫(kù)發(fā)現(xiàn)，STING 中第 90 位甘氨酸（Gly90）對(duì)于激活 NF-κB 和限制 IAV 復(fù)制至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)通過(guò)攜帶內(nèi)源性 Gly90 敲入突變的原代人類呼吸道細(xì)胞以及點(diǎn)突變小鼠得到了證實(shí)。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步比較了過(guò)表達(dá)野生型 STING 與 STING G90A（第 90 位甘氨酸突變?yōu)楸彼幔┩蛔凅w所誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄變化，以鑒定候選抗病毒 NF-κB 刺激基因（NSG），并通過(guò) siRNA 篩選對(duì)其進(jìn)行了驗(yàn)證。由此，研究團(tuán)隊(duì)確定了GADD34蛋白，其在人類細(xì)胞中限制 IAV 復(fù)制。GADD34 主要在人類呼吸系統(tǒng)中表達(dá)，并且獨(dú)立于其經(jīng)典的磷酸酶功能抑制 IAV 聚合酶活性。

對(duì) IAV 編碼蛋白的篩選顯示，人源 IAV 病毒編碼的 M1 蛋白可使人類 STING–NF-κB–GADD34 抗病毒通路失效，而禽源 IAV 病毒編碼的 M1 蛋白在對(duì)抗人類 STING 方面能力不足。序列比對(duì)發(fā)現(xiàn)，M1 蛋白第 115 位的纈氨酸被異亮氨酸取代（Val-to-Ile），這使得其能特異性地對(duì)抗人類而非禽類 STING，從而增強(qiáng)了具有禽流感特征的流感病毒在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的復(fù)制適應(yīng)性。

M1 蛋白的進(jìn)化使甲型流感病毒（IAV）能夠突破人體的 STING-NF-κB-GADD34 抗病毒屏障

總的來(lái)說(shuō)，該研究提出，STING可能作為一道溢出屏障，阻止禽流感病毒向人類傳播。而流感病毒 M1 蛋白第 115 位的纈氨酸到異亮氨酸的進(jìn)化，可能在規(guī)避這一限制機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，賦予流感病毒感染人類的能力。因此，對(duì) M1-115 突變體的監(jiān)測(cè)可作為預(yù)測(cè)禽流感病毒跨物種傳播風(fēng)險(xiǎn)的分子標(biāo)記。此外，開(kāi)發(fā)能夠破壞 M1-STING 相互作用的制劑，可增強(qiáng)對(duì)未來(lái)流感大流行的防范能力。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405