本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

維生素作為人體必需的微量營養(yǎng)素，早已被證實(shí)是多種代謝反應(yīng)的關(guān)鍵輔酶，且具有價(jià)格低廉、安全性高、易獲取等優(yōu)勢。維生素 B1 治愈腳氣病、維生素 C 預(yù)防壞血病等案例，證明了維生素在疾病治療中的潛力。

但長期以來，科學(xué)界缺乏系統(tǒng)方法篩選哪些遺傳病可通過維生素干預(yù)，多數(shù)維生素的治療應(yīng)用局限于營養(yǎng)缺乏癥，其在遺傳病治療中的巨大潛力未能被充分挖掘。

近日，Cell 發(fā)表了一項(xiàng)具有里程碑意義的研究成果，來自美國格拉德斯通研究所、加州大學(xué)舊金山分校等機(jī)構(gòu)的科研團(tuán)隊(duì)，通過創(chuàng)新的營養(yǎng)基因組學(xué)（nutrigenomics）框架，發(fā)現(xiàn)維生素 B3（煙酰胺）能有效治療致命性神經(jīng)發(fā)育罕見病——NAXD 缺乏癥，在小鼠模型中使患病小鼠壽命延長 40 倍以上，同時(shí)證實(shí)維生素 B2 對多種遺傳病具有潛在治療價(jià)值。

這一研究不僅為 NAXD 缺乏癥患者帶來治愈希望，更搭建了一套通用研究范式，有望推動(dòng)維生素在更多遺傳病治療中的應(yīng)用，開啟精準(zhǔn)營養(yǎng)治療的新時(shí)代。

這項(xiàng)研究的通訊作者 Isha Jain 是舊金山格拉德斯通研究所的獨(dú)立研究員、Arc Institute 的核心成員，加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）生物化學(xué)系副教授。她的團(tuán)隊(duì)前段時(shí)間剛發(fā)表成果證實(shí)，全身低氧可成為癌癥輔助治療新手段。

全球已知罕見病超過 7,000 種，影響數(shù)千萬人群。其中，NAXD 缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳的線粒體代謝疾病，由 NAXD 基因突變導(dǎo)致。NAXD 基因編碼的 NAD (P) HX 脫水酶，是細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵的代謝修復(fù)酶，負(fù)責(zé)將能量代謝過程中產(chǎn)生的有毒錯(cuò)誤代謝物 NADHX 轉(zhuǎn)化為正常的 NADH。一旦該基因缺陷，有毒代謝物會在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，導(dǎo)致正常能量代謝核心分子 NAD (H) 耗盡，細(xì)胞無法合成足夠的絲氨酸，從而引發(fā)嚴(yán)重的病理反應(yīng)。

臨床數(shù)據(jù)顯示，NAXD 缺乏癥患者出生后不久便會出現(xiàn)進(jìn)行性腦萎縮、發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、皮膚病變等癥狀，多數(shù)患者在出生后數(shù)月內(nèi)夭折，目前尚無有效治療手段，僅能通過對癥護(hù)理短暫延長生命。

面對罕見病治療困境與維生素的潛在價(jià)值，該研究團(tuán)隊(duì)顛覆傳統(tǒng)因病找藥的研究模式，創(chuàng)新性地提出“以藥找病”的營養(yǎng)基因組學(xué)框架，即先確定潛在治療劑（維生素 B2、B3），再系統(tǒng)篩選哪些遺傳病對其敏感，可通過補(bǔ)充該維生素實(shí)現(xiàn)治療。

圖 | 營養(yǎng)基因組學(xué)框架（來源：Arc Institute）

為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，研究團(tuán)隊(duì)做了一個(gè)很聰明的高通量篩選。在人類細(xì)胞里，用 CRISPR 把幾乎所有基因一個(gè)個(gè)敲掉，然后把這些細(xì)胞分別養(yǎng)在補(bǔ)充維生素 B2/B3 和缺乏 B2/B3 的培養(yǎng)基里，看哪些基因敲掉后細(xì)胞會死，但只要加夠維生素就能被“救回來”。

針對維生素 B2和 B3 開展篩選的原因是，這兩種維生素均為人體代謝關(guān)鍵輔酶的前體。B2 參與合成 FAD（黃素腺嘌呤二核苷酸），B3 參與合成 NAD (H)（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸）和 NADP (H)（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸），二者在能量代謝、氧化還原反應(yīng)等核心生命過程中發(fā)揮不可替代的作用。

最終，他們發(fā)現(xiàn)兩種維生素分別對應(yīng)數(shù)十種候選疾病基因。

對于維生素 B2，篩出了兩個(gè)已知的靶點(diǎn)（SLC52A2、FLAD1），它們的缺陷導(dǎo)致的遺傳病本來就靠補(bǔ)維生素 B2 治療，這直接驗(yàn)證了方法的可靠性。另外還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新靶點(diǎn) GPX4，在動(dòng)物模型中，研究人員證實(shí)，如果給予缺乏維生素 B2 的飲食，會顯著加速神經(jīng)元特異性 GPX4 敲除小鼠的運(yùn)動(dòng)功能衰退（加重病情） ，補(bǔ)充維生素 B2 則能緩解。

（來源：上述論文）

針對維生素 B3 的篩選中，NAXD 排第一，敲掉 NAXD 的細(xì)胞對維生素 B3 特別敏感，添加維生素 B3 就能救回來。

（來源：上述論文）

為了驗(yàn)證維生素 B3 對 NAXD 缺乏癥的治療效果，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了 NAXD 基因敲除小鼠模型，完美復(fù)現(xiàn)人類患者的病理特征：出生正常，但出生后幾天就快速惡化、腦損傷、死亡。

當(dāng)研究人員給懷孕母鼠喂食缺乏維生素 B3 的飲食時(shí)，所有攜帶雙突變的小鼠在胚胎期就全部死亡，證明了該疾病對維生素 B3 高度依賴。

圖 | NAXD 基因敲除小鼠模型（來源：上述論文）

但如果從小鼠出生后立即開始每天給小鼠腹腔注射高劑量維生素 B3（750mg/kg），結(jié)果令人震驚：原本僅能存活 0-7 天的小鼠，在維生素 B3 治療后存活時(shí)間延長至 50 天以上，壽命提升超過 40 倍，且外觀、體重與正常小鼠無明顯差異；病理檢測顯示，治療后的小鼠大腦神經(jīng)炎癥和細(xì)胞凋亡完全消失，皮膚結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常；代謝分析證實(shí)，大腦中 NAD (H) 和絲氨酸水平均恢復(fù)至正常水平，有毒代謝物的負(fù)面影響被徹底抵消。

圖 | 維生素 B3 提高了小鼠壽命（來源：上述論文）

研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵的治療窗口：若出生后 2 天才開始 B3 治療，則完全無法改善小鼠存活狀態(tài)，表明 NAXD 缺乏癥的治療必須盡早介入，出生后立即補(bǔ)充 B3 是挽救生命的關(guān)鍵。研究團(tuán)隊(duì)建議將 NAXD 基因納入新生兒篩查，實(shí)現(xiàn)疾病的早發(fā)現(xiàn)、早治療，挽救患者的生命。

研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)也明確了維生素 B3 的治療機(jī)制，高劑量維生素 B3 可直接補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi) NAD (H) 的含量，即便有毒代謝物 NADHX 仍存在，但充足的 NAD (H) 可保證絲氨酸合成、能量代謝等關(guān)鍵過程正常進(jìn)行，從而逆轉(zhuǎn)病理損傷。

盡管取得重大突破，該研究仍存在一定局限。其一，對維生素 B2 的研究僅驗(yàn)證了缺乏會加重病情，尚未開展高劑量維生素 B2 對 GPX4 缺陷疾病的治療實(shí)驗(yàn)，需后續(xù)臨床研究驗(yàn)證其治療效果；其二，雖明確絲氨酸缺乏是 NAXD 缺乏癥的核心病理環(huán)節(jié)，但未完全量化 NAD (H) 減少與 NADHX 直接抑制酶活性的相對貢獻(xiàn)；其三，研究聚焦腦內(nèi)皮細(xì)胞等核心靶點(diǎn)，但未排除其他細(xì)胞類型或外周組織對疾病進(jìn)展的影響。

針對這些問題，研究團(tuán)隊(duì)已規(guī)劃后續(xù)方向：開展維生素 B3 治療 NAXD 缺乏癥的臨床實(shí)驗(yàn)，確定人類患者的適宜劑量和治療方案；深入探索不同組織、細(xì)胞類型對 NAXD 缺陷的敏感性差異；擴(kuò)展?fàn)I養(yǎng)基因組學(xué)框架至其他維生素和微量元素，篩選更多可通過營養(yǎng)干預(yù)治療的遺傳?。惶剿骶S生素 B3 在常見代謝性疾病中的應(yīng)用潛力。

1.https://www.youtube.com/watch?v=v2dQjNjwwgQ

2.https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.022

3.https://arcinstitute.org/news/vitamin-hunters

4.https://gladstone.org/news/vitamin-b3-therapy-offers-hope-fatal-childhood-disease

運(yùn)營/排版：何晨龍

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。