如果將人類(lèi)抗擊癌癥的歷史視為一場(chǎng)漫長(zhǎng)的戰(zhàn)役，那么2014年無(wú)疑是這場(chǎng)戰(zhàn)役中的“諾曼底登陸”。在此之前，盡管手術(shù)、放療、化療和靶向藥已經(jīng)構(gòu)筑了堅(jiān)固的防線，但面對(duì)晚期癌癥的肆虐，人類(lèi)依然顯得防守有余而進(jìn)攻不足。直到PD-1抑制劑的橫空出世，戰(zhàn)局被徹底改寫(xiě)。

這一年，百時(shí)美施貴寶（BMS）的 歐狄沃（Opdivo，俗稱O藥）與 默沙東（Merck）的 可瑞達(dá)（Keytruda，俗稱K藥）相繼問(wèn)世。它們不直接毒殺癌細(xì)胞，而是通過(guò)解除人體免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”，喚醒沉睡的免疫T細(xì)胞去圍剿腫瘤。這一機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，不僅讓詹姆斯·艾利森（James Allison）與本庶佑（Tasuku Honjo）在2018年共同登上了諾貝爾獎(jiǎng)的領(lǐng)獎(jiǎng)臺(tái)，更在商業(yè)世界掀起了一場(chǎng)持續(xù)十年的雙雄爭(zhēng)霸。

從最初O藥的獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，到K藥的絕地反擊，再到如今K藥登頂全球“藥王”寶座，這段歷史充滿了科學(xué)的偶然、商業(yè)的豪賭與宿命般的逆轉(zhuǎn)。而當(dāng)我們站在2026年回望，這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)并未終結(jié)，新的挑戰(zhàn)者已然在東方崛起。

一、溯源

1. 免疫治療的“黑暗中世紀(jì)”

故事的起點(diǎn)并非始于高精尖的實(shí)驗(yàn)室，而是19世紀(jì)末一位名叫威廉·科利（William Coley）的醫(yī)生。他發(fā)現(xiàn)某些遭受?chē)?yán)重細(xì)菌感染的肉瘤患者，腫瘤竟然奇跡般地消退了。受此啟發(fā)，他嘗試注射“科利毒素”來(lái)激活患者的免疫系統(tǒng)。然而，在那個(gè)缺乏分子生物學(xué)認(rèn)知的年代，這種“以毒攻毒”的療法被視為巫術(shù)，很快被更直觀、更可控的放射療法所取代。腫瘤免疫治療由此進(jìn)入了長(zhǎng)達(dá)百年的“黑暗中世紀(jì)”。

直到20世紀(jì)末，隨著T細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫大軍被逐一識(shí)別，科學(xué)家們才重新?lián)炱鹆诉@把遺落的鑰匙。

2. 兩位科學(xué)家的殊途同歸

90年代，免疫學(xué)界迎來(lái)兩道驚雷。

美國(guó)科學(xué)家詹姆斯·艾利森，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)名為CTLA-4的分子。他形象地將其比喻為免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)”——癌細(xì)胞之所以能肆無(wú)忌憚，正是因?yàn)樗鼈儾茸×诉@個(gè)剎車(chē)，讓免疫細(xì)胞無(wú)法啟動(dòng)攻擊。艾利森性格豪邁，酷愛(ài)藍(lán)調(diào)音樂(lè)，甚至在著名鄉(xiāng)村歌手威利·尼爾森（Willie Nelson）的演唱會(huì)上登臺(tái)演奏口琴。這種不羈的性格也體現(xiàn)在他的科研直覺(jué)上：既然癌細(xì)胞踩了剎車(chē)，那我們制造抗體松開(kāi)它不就行了？

與此同時(shí)，在大洋彼岸的日本，京都大學(xué)的本庶佑教授在1992年偶然克隆出了一個(gè)新基因。起初，他以為這只是細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因，便將其命名為PD-1。但在隨后的幾年里，本庶佑團(tuán)隊(duì)驚訝地發(fā)現(xiàn)，PD-1竟然是免疫系統(tǒng)的第二道“剎車(chē)”，且比CTLA-4更溫和、更精準(zhǔn)。

在2000年，本庶佑、Freeman等人確定PD-1的配體為PD-L1，而PD-L1正是B7-H1。PD-L1也是一種Ⅰ型跨膜蛋白，主要表達(dá)于B細(xì)胞、T細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中，參與腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答反應(yīng)。并且，PD-L1在人正常組織中表達(dá)量極低，在肺癌、卵巢癌等癌癥組織中表達(dá)量卻顯著升高。腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1能夠與T細(xì)胞和B細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，致使T細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子的能力大幅下降，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫防御與監(jiān)視。

PD-1/PD-L1免疫逃逸機(jī)理

兩位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)，為后來(lái)的O藥和K藥奠定了理論基石：與其費(fèi)盡心機(jī)去殺死癌細(xì)胞，不如松開(kāi)免疫系統(tǒng)的剎車(chē)，讓身體自己的軍隊(duì)去戰(zhàn)斗。

二、誕生

盡管科學(xué)原理已被闡明，但兩款藥物的誕生之路卻截然不同。

1. O藥：含著金湯匙出生

O藥（納武利尤單抗）的身世可謂根正苗紅。

早在2001年，本庶佑便與日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社合作申請(qǐng)了專(zhuān)利，隨后美國(guó)的抗體技術(shù)公司Medarex加入研發(fā)。

2009年，制藥巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）慧眼識(shí)珠，以21億美元收購(gòu)了Medarex，將這款潛力無(wú)限的藥物收入囊中 。在BMS強(qiáng)大的資源加持下，O藥的臨床開(kāi)發(fā)一路綠燈。

2014年7月，O藥在日本率先獲批，成為全球首個(gè)上市的PD-1抑制劑，搶占了極為有利的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。

歐狄沃歷年銷(xiāo)售額

2. K藥：冷凍庫(kù)里的逆襲傳奇

相比之下，K藥（帕博利珠單抗）的故事更像是一部充滿戲劇性的好萊塢電影——它差點(diǎn)死在娘胎里。

K藥的前身最早由荷蘭的Organo公司研發(fā)。2007年，先靈葆雅收購(gòu)了Organo，但當(dāng)時(shí)并未看好這款藥物。2009年，默沙東（Merck）又以411億美元鯨吞了先靈葆雅。在這次大規(guī)模的資產(chǎn)整合中，K藥項(xiàng)目被評(píng)定為“低優(yōu)先級(jí)”，甚至一度被列入對(duì)外出售的清單。據(jù)傳，當(dāng)時(shí)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)樣本就這樣靜靜地躺在實(shí)驗(yàn)室的冷凍庫(kù)里，無(wú)人問(wèn)津，甚至面臨被銷(xiāo)毀的風(fēng)險(xiǎn)。

轉(zhuǎn)折點(diǎn)發(fā)生在2010年。BMS公布了O藥早期臨床試驗(yàn)的驚人數(shù)據(jù)，腫瘤免疫治療的潛力震驚了業(yè)界。默沙東的高層猛然驚醒：我們手里是不是也有類(lèi)似的東西？經(jīng)過(guò)一番“翻箱倒柜”，他們終于找出了那個(gè)被遺忘的分子——Lambrolizumab（后更名為Pembrolizumab）。

為了追趕已經(jīng)遙遙領(lǐng)先的O藥，默沙東研發(fā)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Roger Perlmutter博士做出了一個(gè)大膽的決定：打破常規(guī)。他們沒(méi)有按部就班地進(jìn)行傳統(tǒng)的I/II/III期臨床，而是設(shè)計(jì)了一項(xiàng)史無(wú)前例的“超級(jí)I期”試驗(yàn)（KEYNOTE-001）。這項(xiàng)試驗(yàn)入組了超過(guò)1000名患者，不僅驗(yàn)證了安全性，還直接拿到了療效數(shù)據(jù)。憑借這種破釜沉舟的勇氣，K藥硬生生搶回了時(shí)間。

2014年9月，K藥在美國(guó)獲批上市，僅比O藥晚了三個(gè)月。一場(chǎng)雙雄爭(zhēng)霸的大戲，正式拉開(kāi)帷幕。

可瑞達(dá)歷年銷(xiāo)售額

三、決戰(zhàn)2016：命運(yùn)的分水嶺

上市初期，BMS的O藥憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)和更廣泛的適應(yīng)癥布局，在銷(xiāo)售額上呈碾壓之勢(shì)。2016年，O藥的全球銷(xiāo)售額是K藥的兩倍多。然而，真正的決戰(zhàn)戰(zhàn)場(chǎng)并非黑色素瘤，而是被稱為“癌癥第一殺手”的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。這是腫瘤藥物市場(chǎng)中最大的蛋糕，誰(shuí)能拿下肺癌的一線治療地位，誰(shuí)就是未來(lái)的王。

2016年，兩家公司在肺癌一線治療領(lǐng)域展開(kāi)了正面對(duì)決，而這次對(duì)決的結(jié)果，直接決定了未來(lái)十年的格局。

1. BMS的豪賭與潰敗

BMS對(duì)O藥充滿了自信，或許有些過(guò)于自信。在代號(hào)為CheckMate-026的臨床試驗(yàn)中，他們?cè)O(shè)定了一個(gè)非常寬泛的入組標(biāo)準(zhǔn)：只要患者腫瘤的PD-L1表達(dá)水平超過(guò)5%，就被納入試驗(yàn)。BMS的算盤(pán)打得很響：門(mén)檻定得越低，適用的人群就越廣，一旦成功，就能通吃整個(gè)肺癌市場(chǎng)。

然而，這更像是一場(chǎng)賭博。PD-L1表達(dá)水平是預(yù)測(cè)藥物療效的關(guān)鍵指標(biāo)，表達(dá)越低，療效往往越差。BMS試圖用藥物的強(qiáng)勁療效去彌補(bǔ)患者篩選的寬松，結(jié)果卻遭遇了滑鐵盧。2016年8月，BMS宣布CheckMate-026試驗(yàn)失敗，O藥未能優(yōu)于化療。消息一出，BMS股價(jià)暴跌20%，市值瞬間蒸發(fā)250億美元。

2. 默沙東的隱忍與精準(zhǔn)

作為追趕者，默沙東選擇了更為審慎的策略。在代號(hào)為KEYNOTE-024的試驗(yàn)中，他們將入組標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為PD-L1表達(dá)水平超過(guò)50%。這意味著他們主動(dòng)放棄了大部分低表達(dá)的患者，只針對(duì)那些最可能對(duì)藥物產(chǎn)生反應(yīng)的“高表達(dá)”精英人群。

這種“弱水三千，只取一瓢”的策略最終大獲全勝。K藥在PD-L1高表達(dá)人群中展現(xiàn)出了驚人的療效，顯著延長(zhǎng)了患者的生存期。憑此一役，K藥拿到了肺癌一線治療的“金鑰匙”，成為當(dāng)時(shí)唯一的標(biāo)準(zhǔn)療法。

這場(chǎng)戰(zhàn)役是醫(yī)藥研發(fā)史上最經(jīng)典的商業(yè)教案之一。它告訴我們：在科學(xué)的無(wú)人區(qū)，精準(zhǔn)的策略往往勝過(guò)盲目的野心。

四、藥王登基與中國(guó)戰(zhàn)場(chǎng)的內(nèi)卷

1. K藥封神

2016年的轉(zhuǎn)折點(diǎn)后，K藥的銷(xiāo)售額開(kāi)始火箭式躥升。2018年，K藥與O藥銷(xiāo)售額持平；2019年，K藥徹底反超。默沙東并沒(méi)有止步于PD-L1高表達(dá)人群，而是通過(guò)聯(lián)合化療的策略，逐步攻陷了低表達(dá)人群的市場(chǎng)，構(gòu)筑了銅墻鐵壁般的防線。

根據(jù)2024年財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，K藥的統(tǒng)治地位已無(wú)可撼動(dòng)。默沙東報(bào)告顯示，2024年全年K藥銷(xiāo)售額達(dá)到了驚人的295億美元，同比增長(zhǎng)18%。這一數(shù)字不僅刷新了藥物單年銷(xiāo)售額的歷史紀(jì)錄，更讓K藥成功從“修美樂(lè)”（Humira）手中接過(guò)了全球“藥王”的權(quán)杖。

相比之下，O藥雖然失去了王座，但依然是一款超級(jí)重磅藥物。2024年，其銷(xiāo)售額依然維持在百億美元俱樂(lè)部，在胃癌、食管癌等細(xì)分領(lǐng)域保持著頑強(qiáng)的生命力。

K藥與O藥歷年銷(xiāo)售額對(duì)比

2. 中國(guó)市場(chǎng)的紅海廝殺

依據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)的全球藥物研發(fā)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，截至2025年1月22日，全球范圍內(nèi)處于研發(fā)狀態(tài)的PD-1抑制劑（涵蓋創(chuàng)新藥以及生物類(lèi)似藥）總計(jì)達(dá)527款。在這些在研藥物中，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市的有20款；處于申請(qǐng)上市階段的有6款；處于三期臨床階段的有31款；處于一期臨床和二期臨床階段的藥物數(shù)量合計(jì)為158款；尚處于臨床前研究階段的則有299款。

全球在研的PD-1抑制劑階段分布

自K藥與O藥上市后，截至2025年1月22日，全球范圍內(nèi)已有總計(jì)15款PD-1抑制劑獲得批準(zhǔn)上市，其中中國(guó)有11款。其具體信息如下表所示：

K藥與O藥上市后全球范圍內(nèi)獲批上市的PD-1抑制劑

如果說(shuō)全球市場(chǎng)是K藥與O藥的雙頭壟斷，那么中國(guó)市場(chǎng)則是群雄逐鹿的“戰(zhàn)國(guó)時(shí)代”。

在中國(guó)，PD-1抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)慘烈程度全球罕見(jiàn)。除了O藥和K藥，本土的“四小龍”——特瑞普利單抗（君實(shí)）、信迪利單抗（信達(dá)）、卡瑞利珠單抗（恒瑞）、替雷利珠單抗（百濟(jì)神州）——早已殺紅了眼。

中國(guó)獨(dú)特的國(guó)家醫(yī)保談判機(jī)制（NRDL）是重塑市場(chǎng)格局的上帝之手。為了進(jìn)入醫(yī)保目錄，換取巨大的市場(chǎng)放量，國(guó)產(chǎn)廠商不惜報(bào)出“骨折價(jià)”。例如，信迪利單抗進(jìn)入醫(yī)保后，年治療費(fèi)用從十幾萬(wàn)直接降至3-4萬(wàn)元人民幣左右，降幅驚人。雖然O藥和K藥至今未進(jìn)入中國(guó)醫(yī)保（因全球定價(jià)策略難以接受如此劇烈的降價(jià)），但在國(guó)產(chǎn)藥物的低價(jià)圍剿下，它們也被迫推出了各種贈(zèng)藥和援助計(jì)劃，實(shí)際治療費(fèi)用已大幅降低。對(duì)于中國(guó)患者而言，這是最好的時(shí)代——曾經(jīng)遙不可及的“天價(jià)救命藥”，如今已飛入尋常百姓家。

五、未來(lái)：破局者與新的地平線

1. 2028：懸在頭頂?shù)倪_(dá)摩克利斯之劍

盛宴終有散場(chǎng)時(shí)。K藥的核心專(zhuān)利預(yù)計(jì)將在2028年到期 。屆時(shí)，廉價(jià)的生物類(lèi)似藥將如潮水般涌入，K藥的銷(xiāo)售額恐將面臨斷崖式下跌。這被稱為“專(zhuān)利懸崖”。

為了應(yīng)對(duì)這一危機(jī)，默沙東正在構(gòu)建嚴(yán)密的防御工事：

?皮下注射制劑：將靜脈輸注改為皮下注射，不僅方便患者，更能獲得新的專(zhuān)利保護(hù)，有望將獨(dú)占期延長(zhǎng)至2030年代 。

?聯(lián)合療法：將K藥與ADC（抗體偶聯(lián)藥物）或癌癥疫苗（如Moderna的mRNA疫苗）聯(lián)用，試圖通過(guò)“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”來(lái)樹(shù)立新的療效標(biāo)桿。

2. 東方驚雷：依沃西單抗的挑戰(zhàn)

就在K藥獨(dú)孤求敗之時(shí)，一位來(lái)自中國(guó)的挑戰(zhàn)者發(fā)起了致命一擊。

2024年5月，康方生物（Akeso）宣布，其自主研發(fā)的PD-1/VEGF雙特異性抗體——依沃西單抗（Ivonescimab，AK112），在頭對(duì)頭對(duì)比K藥的一線肺癌III期臨床研究（HARMONi-2）中，取得了歷史性的勝利。

來(lái)源：IASLC & Dr Caicun Zhou.

這是一場(chǎng)地震級(jí)別的勝利。 數(shù)據(jù)顯示，依沃西單抗單藥治療PD-L1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌，其無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著優(yōu)于K藥，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）達(dá)到了驚人的0.51。這意味著，與K藥相比，依沃西單抗將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。這不僅是中國(guó)創(chuàng)新藥歷史上第一次在III期臨床中正面擊敗全球藥王，也是全球范圍內(nèi)首個(gè)證實(shí)療效優(yōu)于K藥的免疫治療藥物。

這一結(jié)果預(yù)示著，單靶點(diǎn)的PD-1時(shí)代可能即將過(guò)去，雙抗（同時(shí)阻斷兩個(gè)靶點(diǎn)）和聯(lián)合治療的時(shí)代正在到來(lái)。K藥的王座，也許并不像想象中那么穩(wěn)固。

結(jié)語(yǔ)

回望過(guò)去十年，從Organo實(shí)驗(yàn)室那個(gè)被遺忘的冷凍管，到默沙東眼中的“棄子”，再到拯救無(wú)數(shù)生命的“藥王”，K藥的逆襲之路是科學(xué)探索與商業(yè)決策完美結(jié)合的典范。而O藥作為開(kāi)拓者，雖然在關(guān)鍵戰(zhàn)役中惜敗，但其開(kāi)啟免疫治療大門(mén)的功績(jī)不可磨滅。

如今，PD-1抑制劑已經(jīng)成為腫瘤治療的基石。在這個(gè)基石之上，無(wú)數(shù)新的藥物正在堆疊：CTLA-4、LAG-3、TIGIT、ADC……人類(lèi)對(duì)抗癌癥的武器庫(kù)從未如此豐富。

對(duì)于患者而言，這是希望的時(shí)代。競(jìng)爭(zhēng)帶來(lái)的價(jià)格下降和療效提升，讓“帶瘤生存”甚至“臨床治愈”不再是奢望。

對(duì)于藥企而言，這是殘酷的時(shí)代。昨天的創(chuàng)新藥，明天就可能淪為大路貨；今天的藥王，明天就可能被更強(qiáng)的挑戰(zhàn)者挑落。

正如本庶佑在諾獎(jiǎng)晚宴上所言：“在科學(xué)的道路上，我們永遠(yuǎn)只是在半山腰。”K藥與O藥的傳奇或許終將落幕，但人類(lèi)攻克癌癥的征途，才剛剛開(kāi)始。