酪氨酸激酶抑制劑是晚期腎透明細胞癌（ccRCC）的基石療法，能夠靶向抑制血管的形成，同時抑制腎透明細胞癌細胞的增殖。盡管培唑帕尼可以延長腎透明細胞癌患者的生存期，但幾乎所有患者最終都會產生耐藥性。近年來，越來越多的證據表明，微生物不僅存在于腸道中，還可駐留在乳腺癌、肺癌等多種實體瘤組織中，成為腫瘤微環(huán)境不可或缺的組成部分。

近日，哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院泌尿外科尤泊森/李學東/趙恩陽團隊在國際期刊Cancer Research在線發(fā)表題為 Tumor-Resident Streptococcus pneumoniae Promotes Malignant Progression and Pazopanib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究論文，通過結合微生物組測序以及體內體外實驗，揭示了瘤內定植的肺炎鏈球菌通過競爭性掠奪腫瘤微環(huán)境中的錳離子（Mn2?），阻斷了腫瘤細胞內TRIM28蛋白的S-亞硝基化，進而通過TRIM28-SP1軸上調脂肪酸轉運蛋白SLC27A1的表達，最終驅動ccRCC對培唑帕尼的耐藥。這些發(fā)現揭示了腎透明細胞癌內浸潤的肺炎鏈球菌在腫瘤惡性進展以及培唑帕尼耐藥中的關鍵作用。

研究團隊利用可以精確到物種級別的2bRAD-M微生物組測序技術，對接受培唑帕尼治療的 ccRCC 患者隊列樣本進行了全面篩查。該團隊發(fā)現在培唑帕尼耐藥的樣本中，肺炎鏈球菌的豐度顯著富集，呈優(yōu)勢定植。進一步的體外及體內實驗證實，肺炎鏈球菌能顯著增強 ccRCC 細胞對培唑帕尼的耐藥性，而且這種作用不依賴于誘導內皮細胞存活或血管生成增強。

研究團隊進一步發(fā)現，肺炎鏈球菌的定植會導致腫瘤組織液中 Mn2? 濃度顯著降低。Mn2? 是多種生理過程所必需的元素，已有研究表明其能夠促進腫瘤細胞凋亡。該團隊還發(fā)現，Mn2? 與培唑帕尼具有協(xié)同抗腫瘤作用。而肺炎鏈球菌能夠從腫瘤微環(huán)境中特異性掠奪 Mn2?，從而與腫瘤細胞建立互利共生關系，誘導 ccRCC 細胞進入耐藥狀態(tài)。

研究團隊揭示，Mn2? 能夠誘導 ccRCC 細胞發(fā)生亞硝化應激，促進細胞內 TRIM28 發(fā)生S-亞硝基化修飾并加速其降解。肺炎鏈球菌通過掠奪微環(huán)境中 Mn2?，抑制了 ccRCC 細胞內 TRIM28 的S-亞硝基化，進而延長了 TRIM28 蛋白半衰期。TRIM28 在細胞核內與轉錄因子 SP1 發(fā)生物理相互作用，增強了 SP1 的轉錄活性，從而上調其靶基因 SLC27A1 的表達，促使 ccRCC 細胞攝取微環(huán)境中的油酸并增加其惡性表型和耐藥性。

綜上，這項工作明確肺炎鏈球菌是一種存在于腫瘤內部的細菌，驅動了 ccRCC 對培唑帕尼的耐藥性，這一發(fā)現表明靶向腫瘤微生物組有望為闡明 ccRCC 培唑帕尼耐藥機制提供新思路，為靶向治療敏感性的評估開發(fā)新型標志物，為逆轉腎透明細胞癌培唑帕尼耐藥提供理論依據以及新的治療靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3780

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發(fā)分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。