引言

黏膜表面，包括呼吸道、胃腸道和女性生殖道，是許多病原體感染的主要入侵門(mén)戶。然而，傳統(tǒng)的非腸道（如肌肉注射）疫苗接種常常無(wú)法引發(fā)有效的黏膜免疫。黏膜遞送的疫苗通過(guò)增強(qiáng)前線防御和誘導(dǎo)局部、病原體特異性的免疫反應(yīng)，提供了一種有前景的策略。最近的研究表明，黏膜疫苗能夠誘導(dǎo)組織駐留記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞，以及強(qiáng)大的局部抗體分泌，從而預(yù)防感染和傳播。然而，由于黏膜部位復(fù)雜的免疫環(huán)境（包括上皮屏障、黏液成分差異、pH差異和激素影響），在這些部位實(shí)現(xiàn)滅菌免疫極具挑戰(zhàn)性。因此，開(kāi)發(fā)能夠安全、有效地誘導(dǎo)持久保護(hù)的黏膜疫苗，需要深入理解并利用多層級(jí)的黏膜免疫機(jī)制。

一、黏膜免疫的誘導(dǎo)與效應(yīng)機(jī)制

黏膜免疫的誘導(dǎo)和效應(yīng)部位之間的相互作用塑造了其獨(dú)特的免疫應(yīng)答。雖然每個(gè)組織具有獨(dú)特的解剖和免疫學(xué)特征，但它們也共享核心的保護(hù)機(jī)制。誘導(dǎo)部位啟動(dòng)抗原取樣、T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化以及組織歸巢程序的生成。效應(yīng)部位則富含分泌型IgA的漿細(xì)胞，它們通過(guò)多聚免疫球蛋白受體轉(zhuǎn)運(yùn)的多聚體IgA提供一線防御。此外，所有黏膜部位都依賴(lài)于組織駐留記憶細(xì)胞群——包括組織駐留記憶T細(xì)胞和組織駐留記憶B細(xì)胞——這些細(xì)胞在病原體再次暴露時(shí)介導(dǎo)快速的回憶反應(yīng)。

呼吸道的免疫特征與疫苗策略

呼吸道作為抵御空氣傳播病原體的主要入口，其免疫必須平衡病原體清除與對(duì)吸入顆粒的免疫耐受。上呼吸道含有鼻相關(guān)淋巴組織，這是一個(gè)黏膜免疫反應(yīng)的專(zhuān)門(mén)誘導(dǎo)部位。上皮層覆蓋的NALT和扁桃體含有微皺褶細(xì)胞，可將吸入的抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至下方的抗原呈遞細(xì)胞。此外，呼吸樹(shù)突狀細(xì)胞將其樹(shù)突延伸至鼻上皮，捕獲管腔抗原并運(yùn)輸至引流淋巴結(jié)進(jìn)行活化。在誘導(dǎo)部位內(nèi)，CD4? T細(xì)胞與B細(xì)胞相互作用，驅(qū)動(dòng)IgA類(lèi)別轉(zhuǎn)換和漿細(xì)胞分化。

抗原在NALT、扁桃體和引流淋巴結(jié)中的呈遞產(chǎn)生抗原特異性記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞，其中一些遷移回呼吸道黏膜并分化為組織駐留記憶T細(xì)胞和組織駐留記憶B細(xì)胞，而另一些則再循環(huán)并根據(jù)局部趨化因子信號(hào)被募集到其他黏膜效應(yīng)部位。例如，CCR10–CCL28信號(hào)引導(dǎo)IgA? B細(xì)胞到達(dá)鼻甲。效應(yīng)部位的IgA產(chǎn)生漿細(xì)胞將二聚體或多聚體IgA分泌到管腔中，形成分泌型IgA。研究表明，針對(duì)SARS-CoV-2刺突蛋白的鼻腔SIgA比IgG具有更優(yōu)越的病毒中和活性和更廣泛的變異株覆蓋能力。高黏膜IgA水平與降低的Omicron突破性感染風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

重要的是，通過(guò)鼻內(nèi)給予減毒流感疫苗FluMist，可以在上呼吸道誘導(dǎo)持久的抗原特異性IgG?和IgA?記憶B細(xì)胞，而肌肉注射滅活流感疫苗則不能。這表明誘導(dǎo)上呼吸道強(qiáng)大的分泌型IgA反應(yīng)對(duì)于實(shí)現(xiàn)有效保護(hù)至關(guān)重要，而這通常無(wú)法通過(guò)非腸道疫苗接種單獨(dú)實(shí)現(xiàn)。呼吸道黏膜中還含有記憶淋巴細(xì)胞，包括CD4?和CD8? T細(xì)胞以及B細(xì)胞，這些對(duì)于抵抗呼吸道病原體的持久保護(hù)至關(guān)重要。

一些繞過(guò)鼻腔防御的病原體可以擴(kuò)散到下呼吸道。在肺部，感染可引起嚴(yán)重的炎癥和組織損傷。病毒感染時(shí)，肺上皮細(xì)胞作為啟動(dòng)先天免疫反應(yīng)的前線傳感器。樹(shù)突狀細(xì)胞識(shí)別病原體相關(guān)分子模式后，遷移至肺引流淋巴結(jié)，處理和呈遞病毒抗原給初始T細(xì)胞和B細(xì)胞，從而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。細(xì)胞和體液免疫共同促進(jìn)肺部病毒清除。例如，在流感病毒感染模型中，肺組織駐留記憶B細(xì)胞可以分化為漿細(xì)胞，形成可誘導(dǎo)的支氣管相關(guān)淋巴組織，這是一種能夠在二次攻擊后支持局部生發(fā)中心形成的異位淋巴結(jié)構(gòu)。因此，在肺部建立記憶淋巴細(xì)胞群是疫苗策略的一個(gè)關(guān)鍵目標(biāo)。

胃腸道的免疫特征與疫苗策略

胃腸道免疫系統(tǒng)的基本需求是維持對(duì)食物抗原的耐受、與微生物群的共生以及對(duì)病原體的防御。腸道內(nèi)襯有單層柱狀上皮，包含多種分泌細(xì)胞類(lèi)型。黏液潤(rùn)滑腸道上皮的管腔面，捕獲微生物并促進(jìn)蠕動(dòng)。其下的固有層包含有組織的淋巴聚集體（如派爾集合淋巴結(jié)和孤立淋巴濾泡）和彌散的淋巴聚集體，統(tǒng)稱(chēng)為腸相關(guān)淋巴組織。

派爾集合淋巴結(jié)和一些成熟的孤立淋巴濾泡位于專(zhuān)門(mén)的濾泡相關(guān)上皮之下，該上皮裝飾有微皺褶細(xì)胞和上皮內(nèi)樹(shù)突狀細(xì)胞，以將管腔抗原轉(zhuǎn)運(yùn)至下方的誘導(dǎo)部位。抗原呈遞細(xì)胞遷移至腸相關(guān)淋巴組織或引流腸系膜淋巴結(jié)內(nèi)的誘導(dǎo)部位后，局部環(huán)境塑造淋巴細(xì)胞分化。腸道抗原呈遞細(xì)胞的固有特性賦予淋巴細(xì)胞獨(dú)特的遷移能力。例如，派爾集合淋巴結(jié)的樹(shù)突狀細(xì)胞能在T細(xì)胞和B細(xì)胞上印記腸道歸巢標(biāo)志物。這種印記被發(fā)現(xiàn)依賴(lài)于腸道樹(shù)突狀細(xì)胞分泌的視黃酸。

活化和印記后，淋巴細(xì)胞遷移至腸上皮和固有層以建立駐留。上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，包括常規(guī)組織駐留記憶T細(xì)胞和天然上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞，戰(zhàn)略性地定位在上皮單層中，以在識(shí)別同源抗原或應(yīng)激誘導(dǎo)分子時(shí)攔截病原體并動(dòng)員局部防御。固有層組織駐留記憶T細(xì)胞同樣發(fā)揮保護(hù)功能，并表現(xiàn)出與其上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞對(duì)應(yīng)物不同的功能能力。TGF-β長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是腸道CD8?組織駐留記憶T細(xì)胞的關(guān)鍵分化細(xì)胞因子。

組織駐留B細(xì)胞和漿細(xì)胞同樣有助于腸道免疫，并受腸道環(huán)境影響。IgA，主要來(lái)自固有層漿細(xì)胞的分泌型IgA，是腸道中的主要抗體同種型，通過(guò)直接中和和免疫排斥發(fā)揮針對(duì)腸道感染的保護(hù)功能。在人類(lèi)下消化道中，IgA2比IgA1更豐富。IgA還通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群的組成、組織和功能來(lái)維持腸道穩(wěn)態(tài)。腸道IgG也針對(duì)某些腸道病原體具有保護(hù)作用。

這些免疫回路的功能潛力進(jìn)一步受到局部環(huán)境輸入（如腸道微生物群和膳食代謝物）的影響。例如，介導(dǎo)微生物和膳食代謝物識(shí)別的芳香烴受體促進(jìn)CD103?組織駐留記憶T細(xì)胞分化。同樣，微生物群衍生的短鏈脂肪酸通過(guò)改善樹(shù)突狀細(xì)胞中的維生素A代謝和增強(qiáng)腸道B細(xì)胞的代謝能力來(lái)增強(qiáng)腸道IgA反應(yīng)。

女性生殖道的免疫特征與疫苗策略

女性生殖道包含解剖和免疫學(xué)上不同的上部和下部，每個(gè)部分都具有特殊的上皮屏障和免疫微環(huán)境。宮頸黏液主要來(lái)源于宮頸內(nèi)膜腺體，并在體積和粘度上經(jīng)歷激素依賴(lài)性周期性變化。酸性陰道pH由以乳酸桿菌為主的微生物群維持，它們代謝從雌激素條件化上皮脫落的糖原并將其轉(zhuǎn)化為乳酸。乳酸桿菌占主導(dǎo)的陰道微生物群還與減少的炎癥和降低的HIV-1感染易感性相關(guān)。

整個(gè)女性生殖道的上皮細(xì)胞表達(dá)廣泛的模式識(shí)別受體，性激素動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)其表達(dá)和下游信號(hào)傳導(dǎo)。專(zhuān)門(mén)的抗原呈遞細(xì)胞提供持續(xù)的免疫監(jiān)視，取樣管腔抗原并遷移至區(qū)域引流淋巴結(jié)以啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。女性生殖道維持著強(qiáng)大的組織駐留記憶T細(xì)胞群，可在病原體暴露或疫苗接種后提供快速、局部化的保護(hù)。陰道組織駐留記憶T細(xì)胞的生成通常需要炎癥信號(hào)，以促進(jìn)循環(huán)T細(xì)胞的募集和滯留。

與其他黏膜表面以分泌型IgA為主不同，宮頸陰道分泌物在人類(lèi)中表現(xiàn)出更高濃度的IgG。循環(huán)IgG通過(guò)被動(dòng)滲出到達(dá)管腔，并通過(guò)FcRn主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入女性生殖道上皮。相反，二聚體IgA主要通過(guò)pIgR介導(dǎo)的跨細(xì)胞作用穿過(guò)腺體上皮到達(dá)女性生殖道分泌物。IgG和IgA的水平在月經(jīng)周期中波動(dòng)顯著。值得注意的是，下女性生殖道缺乏與胃腸道豐富的腸相關(guān)淋巴組織相當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)化淋巴組織，因此需要從引流淋巴結(jié)或位于上女性生殖道的誘導(dǎo)部位募集局部抗體分泌細(xì)胞。

二、誘導(dǎo)黏膜免疫的疫苗策略

誘導(dǎo)黏膜免疫的疫苗策略旨在克服傳統(tǒng)非腸道（如肌肉注射）疫苗接種在激發(fā)有效黏膜保護(hù)方面的局限性。這些策略的核心在于通過(guò)黏膜途徑（如鼻腔、口腔或陰道）直接遞送疫苗，以模擬自然感染過(guò)程，從而在病原體入侵門(mén)戶建立強(qiáng)大的前線防御。

1. 黏膜遞送平臺(tái)與病毒載體策略

一些肌肉注射疫苗，如減毒麻疹疫苗，因其復(fù)制能力和包括呼吸道在內(nèi)的全身擴(kuò)散，能夠提供強(qiáng)大而持久的呼吸道保護(hù)，誘導(dǎo)了全身和黏膜免疫。然而，大多數(shù)黏膜傳播的病毒不需要全身感染即可傳播，因此并非所有注射疫苗都能對(duì)呼吸道病原體提供強(qiáng)有力的保護(hù)。為了克服這一局限，黏膜遞送平臺(tái)因其能夠直接靶向呼吸道而受到關(guān)注。

復(fù)制缺陷型或減毒病毒載體提供了獨(dú)特的免疫學(xué)優(yōu)勢(shì)，它們能直接感染呼吸道上皮細(xì)胞并表達(dá)抗原，從而實(shí)現(xiàn)抗原呈遞細(xì)胞的內(nèi)在激活，并誘導(dǎo)強(qiáng)大的B細(xì)胞和T細(xì)胞反應(yīng)，而無(wú)需額外佐劑。因此，病毒載體已成為鼻內(nèi)疫苗遞送的領(lǐng)先候選者。例如，鼻內(nèi)加強(qiáng)接種表達(dá)刺突蛋白的MVA，能在SARS-CoV-2感染的嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中誘導(dǎo)強(qiáng)大的中和抗體并減少肺部的病毒負(fù)荷。此外，將肌肉注射啟動(dòng)與鼻內(nèi)加強(qiáng)相結(jié)合的方案，已在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中證明了強(qiáng)大的全身中和抗體、局部IgG和IgA反應(yīng)以及CD4?和CD8?組織駐留記憶T細(xì)胞反應(yīng)。然而，在人類(lèi)中，ChAdOx1 nCoV-19的鼻內(nèi)噴霧制劑引發(fā)了不一致的黏膜反應(yīng)和較弱的全身免疫力。盡管如此，基于腺病毒載體的幾種鼻內(nèi)COVID-19疫苗已在一些國(guó)家獲得許可，凸顯了該方法的臨床可行性。

2. 無(wú)佐劑鼻內(nèi)加強(qiáng)策略與免疫回路

盡管鼻內(nèi)疫苗潛力巨大，但由于鼻黏膜與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的解剖學(xué)鄰近性，其安全性需嚴(yán)格評(píng)估。為此，人們探索了無(wú)佐劑的鼻內(nèi)加強(qiáng)策略。在嚙齒動(dòng)物中，用編碼刺突或HA的mRNA-LNP疫苗進(jìn)行肌肉注射啟動(dòng)，隨后鼻內(nèi)遞送無(wú)佐劑的重組刺突或HA蛋白，已顯示出強(qiáng)大的免疫原性，且在上呼吸道和下呼吸道均未引起不良炎癥。這些策略能誘導(dǎo)強(qiáng)大的組織駐留記憶T細(xì)胞和組織駐留記憶B細(xì)胞反應(yīng)，以及全身和黏膜IgG和IgA抗體產(chǎn)生，從而對(duì)流感和SARS-CoV-2提供近乎滅菌的免疫力。

其機(jī)制在于，啟動(dòng)后形成的記憶CD4? T細(xì)胞充當(dāng)了天然佐劑。它們通過(guò)參與單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞，并利用CXCR3–CXCL9/CXCL10軸募集記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞，從而促進(jìn)IgA類(lèi)別轉(zhuǎn)換重組和局部回憶反應(yīng)。重復(fù)的鼻內(nèi)加強(qiáng)能進(jìn)一步增強(qiáng)回憶反應(yīng)，建立保護(hù)性免疫。異源加強(qiáng)還能促進(jìn)交叉反應(yīng)免疫。這些發(fā)現(xiàn)揭示了有效黏膜疫苗設(shè)計(jì)的幾個(gè)關(guān)鍵原則：首先，在啟動(dòng)期間產(chǎn)生外周記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞庫(kù)；其次，將抗原直接靶向遞送至呼吸道黏膜；第三，記憶CD4? T細(xì)胞介導(dǎo)的記憶淋巴細(xì)胞從外周淋巴結(jié)的募集；最后，組織駐留記憶B細(xì)胞分化為局部IgA分泌漿細(xì)胞。這表明存在一種利用預(yù)先存在免疫力的免疫回路，以在肺部誘導(dǎo)多層級(jí)的保護(hù)性回憶反應(yīng)。

3. 靶向引流淋巴結(jié)與緩慢遞送策略

對(duì)于有效的黏膜IgA產(chǎn)生，引流淋巴結(jié)中啟動(dòng)的IgG? B細(xì)胞是黏膜組織中IgA分泌細(xì)胞的主要來(lái)源。在同一淋巴結(jié)中進(jìn)行加強(qiáng)可促進(jìn)生發(fā)中心再進(jìn)入和快速的二次抗體反應(yīng)。mRNA-LNP注射疫苗已被證明能在引流淋巴結(jié)中引發(fā)強(qiáng)大而持久的生發(fā)中心反應(yīng)。因此，通過(guò)持續(xù)有效的非腸道疫苗接種靶向相同的引流淋巴結(jié)，是通過(guò)有效募集外周記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞庫(kù)來(lái)增強(qiáng)保護(hù)性黏膜免疫的關(guān)鍵策略之一。

此外，緩慢遞送免疫策略已被證明可以增強(qiáng)引流淋巴結(jié)中生發(fā)中心的持久性，并在小鼠和非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中產(chǎn)生持久的中和抗體反應(yīng)，這為優(yōu)化長(zhǎng)期保護(hù)提供了另一種潛在工具。

4. 胃腸道黏膜免疫的誘導(dǎo)策略（口服疫苗）?

口服免疫以液體溶液或固體膠囊形式，已成為預(yù)防腸道感染的臨床驗(yàn)證模式。大多數(shù)已獲許可的口服疫苗使用減毒活疫苗株，利用其天然的腸道嗜性、固有的佐劑特性和部分感染能力來(lái)誘導(dǎo)強(qiáng)大的局部免疫反應(yīng)。例如，口服傷寒疫苗Vivotif使用減毒Ty21a傷寒沙門(mén)氏菌株，能在小腸中生成CD4?和CD8?組織駐留記憶T細(xì)胞。口服輪狀病毒疫苗能產(chǎn)生糞便和唾液IgA滴度，這是針對(duì)輪狀病毒感染的保護(hù)相關(guān)性指標(biāo)。

非腸道免疫足以控制某些特定的腸道感染，例如脊髓灰質(zhì)炎。然而，口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗能防止糞便病毒脫落，而滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗則不能，這凸顯了黏膜疫苗接種在限制腸道黏膜內(nèi)感染方面的潛力。在臨床前模型中，已探索了異源啟動(dòng)-加強(qiáng)策略，將全身免疫力與腸道黏膜聯(lián)系起來(lái)。對(duì)于尚無(wú)疫苗的常見(jiàn)腸道病原體（如諾如病毒），口服加強(qiáng)可能是補(bǔ)充現(xiàn)有非腸道平臺(tái)、驅(qū)動(dòng)有效保護(hù)所需黏膜免疫的有效方式。

5. 女性生殖道黏膜免疫的誘導(dǎo)策略

針對(duì)性傳播感染的免疫策略需要在女性生殖道建立多層免疫，結(jié)合生殖道分泌物中有效濃度的高親和力抗體與上皮表面持久的組織駐留記憶T細(xì)胞庫(kù)。目前的策略強(qiáng)調(diào)產(chǎn)生高全身IgG滴度及其向?qū)m頸黏液的有效轉(zhuǎn)移。然而，僅靠循環(huán)抗體和T細(xì)胞很少能在穩(wěn)態(tài)條件下在上皮屏障處提供足夠的黏膜免疫。因此，下一代疫苗策略必須設(shè)計(jì)為通過(guò)局部免疫方法或利用從外周部位來(lái)的黏膜免疫細(xì)胞歸巢，來(lái)促進(jìn)女性生殖道的直接黏膜免疫。

“啟動(dòng)-牽引”疫苗接種策略是一個(gè)兩階段方法，旨在在女性生殖道建立組織駐留記憶T細(xì)胞群。全身啟動(dòng)產(chǎn)生循環(huán)效應(yīng)T細(xì)胞，隨后使用趨化因子或輕度炎癥線索在女性生殖道進(jìn)行局部“牽引”，將這些循環(huán)效應(yīng)細(xì)胞募集到生殖道黏膜組織。然而，“牽引”線索不提供局部抗原，因此無(wú)法建立局部B細(xì)胞反應(yīng)，且提供牽引信號(hào)的時(shí)間窗口受啟動(dòng)后效應(yīng)反應(yīng)峰值的限制。因此，全身啟動(dòng) followed by 黏膜加強(qiáng)的混合方法正在成為一種有前景的替代方案。

此外，利用工程共生微生物作為黏膜疫苗載體是另一個(gè)有趣的探索方向。陰道乳酸桿菌菌株經(jīng)過(guò)工程改造可分泌抗病毒蛋白或表達(dá)病毒抗原，已在臨床前模型中證明了持久的定植和局部黏膜抗體反應(yīng)的持續(xù)誘導(dǎo)。

6. 利用共同黏膜免疫系統(tǒng)進(jìn)行遠(yuǎn)端免疫

通過(guò)黏膜組織（例如鼻內(nèi)和/或舌下）進(jìn)行免疫，可以利用共同黏膜免疫系統(tǒng)，印記隨后可歸巢到遠(yuǎn)端黏膜部位的B細(xì)胞和T細(xì)胞。例如，鼻內(nèi)疫苗接種能在陰道分泌物中誘導(dǎo)出高水平的抗原特異性IgA和IgG。在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，用gp41-病毒體進(jìn)行鼻內(nèi)加強(qiáng)，能使宮頸陰道分泌物具備阻斷跨細(xì)胞作用的IgA和具有抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性能力的IgG，共同賦予了對(duì)反復(fù)高劑量陰道猿猴免疫缺陷病毒攻擊的滅菌保護(hù)。舌下途徑也正在成為靶向女性生殖道的無(wú)針頭、熱穩(wěn)定策略。

總之，誘導(dǎo)有效黏膜免疫的疫苗策略是多樣且相互關(guān)聯(lián)的，關(guān)鍵在于通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩胶椭苿⒖乖f送至黏膜誘導(dǎo)部位，并充分利用系統(tǒng)性與局部免疫之間的協(xié)同作用，最終在入侵門(mén)戶建立起由抗體、組織駐留記憶細(xì)胞和上皮屏障構(gòu)成的多層級(jí)防御體系。

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三、佐劑、制劑和遞送載體

黏膜疫苗技術(shù)必須應(yīng)對(duì)保守的生物物理和生理限制，包括粘彈性、帶負(fù)電的黏液、上皮緊密連接、富含酶的管腔和快速清除以及復(fù)雜的共生生態(tài)系統(tǒng)，同時(shí)提供足夠的佐劑信號(hào)以激活局部抗原呈遞細(xì)胞而不破壞屏障穩(wěn)態(tài)。制劑被設(shè)計(jì)為將抗原和先天激動(dòng)劑共定位在同一抗原呈遞細(xì)胞中，延長(zhǎng)抗原可用時(shí)間，并將貨物遞送到預(yù)期誘導(dǎo)或回憶的解剖區(qū)室。

在鼻疫苗的背景下，天然聚合物（如殼聚糖）已顯示出固有的黏膜粘附特性，從而促進(jìn)抗原攝取，并具有良好的生物降解性和低毒性。合成聚合物具有高度可調(diào)性，能夠?qū)崿F(xiàn)受控抗原釋放和靶向遞送至鼻腔和肺部的免疫細(xì)胞。納米凝膠代表另一類(lèi)有前景的遞送載體。這些納米材料穩(wěn)定蛋白質(zhì)抗原的天然構(gòu)象，并通過(guò)靜電相互作用延長(zhǎng)抗原在鼻腔的停留時(shí)間，從而促進(jìn)持續(xù)的抗原暴露和免疫原性。呼吸遞送裝置是黏膜疫苗接種的關(guān)鍵組成部分，因?yàn)樗鼈冇绊懣乖练e的效率和解剖部位。

陰道和宮頸黏膜施加了額外的限制：低pH、周期性激素調(diào)節(jié)、以乳酸桿菌為主的微生物群和更高的組織敏感性。傳統(tǒng)的黏膜佐劑對(duì)于在女性生殖道中使用來(lái)說(shuō)反應(yīng)原性太強(qiáng)，但解毒衍生物已顯示出前景。一種方法是設(shè)計(jì)TLR激動(dòng)劑，以?xún)?yōu)先激活生殖道抗原呈遞細(xì)胞而不引起過(guò)度炎癥。其他改善遞送的方法包括能夠?qū)崿F(xiàn)均勻上皮覆蓋、更深滲透到皺襞中并改善陰道滯留的黏液穿透納米顆粒。能夠嵌入抗原和佐劑并在陰道穹窿中持續(xù)數(shù)天釋放的聚合物庫(kù)是能夠調(diào)節(jié)疫苗動(dòng)力學(xué)的黏膜粘附制劑的進(jìn)一步例子。

將亞單位或非復(fù)制病毒載體疫苗遞送至腸道因胃的蛋白水解內(nèi)容和腸道pH的變化而面臨獨(dú)特的挑戰(zhàn)。因此，疫苗成分的配方對(duì)于確保靶向遞送和限制過(guò)早降解至關(guān)重要。膠囊策略（如Vivotif傷寒疫苗中使用的）通過(guò)刺激響應(yīng)性腸溶包衣或組合，為靶向腸道遞送提供了一個(gè)熟悉的平臺(tái)。與宏觀遞送系統(tǒng)（如藥丸或片劑）相比，微粒和納米顆粒提供了更精確的疫苗貨物遞送和功能化。

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結(jié)語(yǔ)

黏膜組織持續(xù)暴露于多種空氣和環(huán)境病原體。針對(duì)這些黏膜病原體的有效保護(hù)需要快速、局部化的免疫反應(yīng)。然而，大多數(shù)目前批準(zhǔn)的疫苗是通過(guò)肌肉注射給藥的，主要誘導(dǎo)全身免疫，這通常無(wú)法在黏膜表面提供足夠的保護(hù)。相比之下，黏膜疫苗代表了一種有前景的策略，可以在身體的主要黏膜部位建立局部、保護(hù)性免疫。

黏膜疫苗相對(duì)于傳統(tǒng)注射平臺(tái)具有明顯優(yōu)勢(shì)。它們可以無(wú)需針頭給藥，減少疼痛并提高疫苗接受度。這些途徑還提供了自我給藥和增強(qiáng)可及性的潛力，最重要的是，它們可以誘導(dǎo)全身和黏膜免疫，包括強(qiáng)大的IgA反應(yīng)和組織駐留記憶形成，這對(duì)于阻斷傳播和再感染至關(guān)重要。盡管有這些好處，幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)仍然存在。這些包括：（1）理解環(huán)境因素如何調(diào)節(jié)全身和局部免疫反應(yīng)；（2）確定宿主因素如何影響疫苗效力；（3）開(kāi)發(fā)安全有效的遞送系統(tǒng)和佐劑，避免過(guò)度炎癥和向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溢出；（4）在黏膜部位建立廣泛而持久的免疫記憶；（5）為黏膜免疫定義經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的保護(hù)相關(guān)性，這仍然是疫苗開(kāi)發(fā)和監(jiān)管批準(zhǔn)的主要障礙。識(shí)別可靠的標(biāo)志物，如黏膜IgA滴度、記憶淋巴細(xì)胞頻率、局部細(xì)胞因子譜或整合的免疫特征，對(duì)于預(yù)測(cè)疫苗效力和指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)至關(guān)重要。

未來(lái)對(duì)該領(lǐng)域研究的投資不僅將推進(jìn)黏膜免疫學(xué)領(lǐng)域，還將為開(kāi)發(fā)能夠預(yù)防呼吸道、胃腸道和性傳播感染的新一代疫苗奠定基礎(chǔ)。

參考資料：

Harnessing mucosal immunity for protective vaccines. Nat Rev Immunol. 2026 Feb 16.

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