在我們的細胞核中，DNA雖然受到嚴密包裹與保護，但這種保護并非絕對。無論是正常代謝過程產(chǎn)生的副產(chǎn)物，還是外界的輻射和化學物質(zhì)等壓力，都可能對DNA造成損傷。細胞依賴一整套精密的DNA修復系統(tǒng)來應對這些威脅，一旦修復機制失效，積累的DNA損傷便會破壞細胞功能，并與癌癥、衰老及多種退行性疾病密切相關。

其中一種毒性極高的DNA損傷形式被稱為DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)（DNA-protein cross-links），即蛋白質(zhì)異常附著在DNA上，直接阻斷DNA復制和轉(zhuǎn)錄等關鍵過程。DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)可能由飲酒、接觸甲醛或其他醛類物質(zhì)引起，也可能源于DNA復制和修復相關酶的錯誤。如果不能及時清除，DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)會在細胞分裂時引發(fā)嚴重差錯，威脅基因組穩(wěn)定性。

SPRTN是一種能清除DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)的關鍵酶。它通過切割交聯(lián)中的蛋白部分，使DNA功能恢復正常。當突變導致SPRTN失活，個體可能患上一種罕見的遺傳病——Ruijs-Aalfs綜合征。這類患者往往在青少年時期就出現(xiàn)骨骼異常，并伴隨早發(fā)性肝癌和早衰癥狀。不過，這種疾病的根本機制一直不清晰，并且缺乏特異性療法。

在一項發(fā)表于《科學》期刊的最新研究中，法蘭克福大學的研究團隊終于系統(tǒng)性揭開了這一疾病的關鍵機制。他們發(fā)現(xiàn)，SPRTN的功能缺失，后果遠不止于細胞核內(nèi)DNA損傷的堆積。受損的DNA會從細胞核“泄漏”到細胞質(zhì)中，從而觸發(fā)一連串災難性的反應。這項研究揭示了DNA修復缺陷與免疫驅(qū)動的炎癥性疾病之間的全新聯(lián)系，并且指明了通過靶向先天免疫信號通路治療Ruijs-Aalfs綜合征的潛在策略。

研究團隊首先在細胞分析中發(fā)現(xiàn)，SPRTN酶的作用并不限于DNA復制階段。在細胞有絲分裂過程中，SPRTN同樣參與清除DNA-蛋白交聯(lián)。因此缺乏功能性SPRTN時，這些損傷會在細胞分裂中持續(xù)存在，導致染色體分離缺陷，并形成含有受損DNA和DNA-蛋白交聯(lián)的微核。

▲根據(jù)細胞分析，修復酶SPRTN的功能缺失會導致細胞分裂出現(xiàn)致命錯誤（圖片來源：Institute of Biochemistry II, Goethe University Frankfurt；參考資料[2]）

這些結(jié)構異常的微核并不穩(wěn)定，當微核破裂時，DNA就從細胞核“泄漏”到細胞質(zhì)內(nèi)。正常情況下，細胞質(zhì)中出現(xiàn)DNA往往意味著病毒或細菌入侵，或與異常細胞狀態(tài)相關，因此被視作一種危險信號。cGAS-STING通路能夠感知這些錯位的DNA，從而激活先天免疫反應，觸發(fā)炎癥信號傳導。

為了評估該反應的生理影響，研究團隊構建了一種攜帶Ruijs-Aalfs綜合征相關SPRTN突變的小鼠模型。這些小鼠體內(nèi)積累了大量未修復的DNA-蛋白交聯(lián)和微核，表現(xiàn)出強烈的先天免疫激活。許多小鼠在早期死亡，幸存?zhèn)€體則表現(xiàn)出一系列早衰特征，包括體型偏小、顱面畸形、脂肪代謝障礙、毛發(fā)過早變白等，其中部分異常在胚胎發(fā)育階段便已顯現(xiàn)。

當研究人員通過遺傳學或藥理學手段，從早期發(fā)育階段開始抑制cGAS-STING通路，小鼠的胚胎致死率明顯降低，早衰相關癥狀也得到改善。這一結(jié)果表明，在SPRTN缺失時，持續(xù)的先天免疫激活在疾病發(fā)生和進展中起著核心作用。

▲DNA-蛋白交聯(lián)驅(qū)動cGAS-STING通路介導的過早衰老（圖片來源：參考資料[1]）

綜上，這項研究揭示了一條全新的生物學聯(lián)系：DNA修復失敗不僅會破壞基因組穩(wěn)定性，還可能通過異常激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)慢性炎癥反應，進而影響個體健康與壽命。通過對這一罕見遺傳病機制的深入解析，研究為理解DNA損傷、免疫反應與衰老之間的關系提供了關鍵線索，也為相關罕見病的治療指出了潛在方向。

參考資料：

[1] Ines Tomaskovic et al, DNA-protein cross-links promote cGAS-STING–driven premature aging and embryonic lethality, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx9445

[2] A broken DNA repair tool accelerates aging. Retrieved on Feb 3rd, 2026 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1114755

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