全球每年約有1,500萬名早產(chǎn)兒出生。由于免疫功能低下、器官發(fā)育不成熟，該群體極易發(fā)生感染，故在生命早期普遍接受抗生素治療。然而，流行病學(xué)研究顯示，抗生素暴露反而增加了早產(chǎn)兒發(fā)生遲發(fā)性敗血癥（Late-onset sepsis,LOS）的風(fēng)險，其分子機(jī)制尚不明確，雖然菌群紊亂被視為潛在機(jī)制，但如何定量評估這種紊亂并闡明其中的關(guān)鍵分子環(huán)節(jié)，是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的核心問題。

2026年2月27日，南方醫(yī)科大學(xué)何彥、周宏偉、沈薇團(tuán)隊與深圳市兒童醫(yī)院新生兒科黃為民團(tuán)隊在

Cell Host & Microbe

Gut microbiota immaturity with DL-endopeptidase deficiency links antibiotic use to preterm late-onset sepsis

該研究深度分析了來自中、美、英三國的 8 個臨床隊列，共計 4,938 份縱向糞便樣本。研究發(fā)現(xiàn)，受限于早產(chǎn)兒菌群的地域差異及高度動態(tài)性，傳統(tǒng)的基于病例/對照（Case-Control）的差異菌分析穩(wěn)健性較低。為此，研究團(tuán)隊轉(zhuǎn)向菌群發(fā)育的整體評估視角，利用機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建了量化早產(chǎn)兒腸道發(fā)育速率的“菌群年齡”模型。分析結(jié)果證實，菌群發(fā)育遲緩是 LOS 發(fā)生的獨立風(fēng)險因子，且其預(yù)測的穩(wěn)健性優(yōu)于任何單一的細(xì)菌特征。中介效應(yīng)分析進(jìn)一步顯示，抗生素暴露誘發(fā)的敗血癥風(fēng)險中，約有36%是通過誘導(dǎo)菌群發(fā)育遲緩所介導(dǎo)。這一發(fā)現(xiàn)為臨床觀察到的“抗生素增加敗血癥易感性”這一悖論提供了腸道菌群發(fā)育維度的科學(xué)解釋。

在探究發(fā)育遲緩的生物學(xué)功能時，研究團(tuán)隊通過宏基因組學(xué)分析鑒定出一種關(guān)鍵的功能酶——DL-內(nèi)肽酶（DL-endopeptidase）。在研究隊列中，該酶主要來源于屎腸球菌（Enterococcus faecium），其功能是水解細(xì)菌肽聚糖并釋放胞壁酰二肽（MDP）。MDP作為宿主模式識別受體NOD2的天然配體，直接調(diào)節(jié)腸道免疫信號的激活水平。在菌群發(fā)育正常較快的早產(chǎn)兒中，DL-內(nèi)肽酶持續(xù)釋放MDP信號激活NOD2受體，特異性上調(diào)巨噬細(xì)胞中的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)因子CYLD，進(jìn)而抑制NF-κB通路的過度激活，限制由內(nèi)毒素（Lipid A）誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)宿主免疫耐受的形成。而在抗生素暴露導(dǎo)致的菌群發(fā)育遲緩患兒中，該免疫訓(xùn)練過程缺失，導(dǎo)致患兒在面對病原體挑戰(zhàn)時更易表現(xiàn)出失控的過度炎癥反應(yīng)。

基于上述機(jī)制，研究團(tuán)隊探索了臨床干預(yù)的可行性。團(tuán)隊開展了一項隨機(jī)對照試點試驗（RCT），共納入15例早產(chǎn)兒（5例干預(yù)，10例對照），干預(yù)組通過口服補(bǔ)充具有高DL-內(nèi)肽酶活性的羅伊氏乳桿菌（L. reuteri DSM 17938），成功提升了患兒糞便中的NOD2激活水平。該干預(yù)在分子層面部分修復(fù)了抗生素誘導(dǎo)的免疫信號缺失，且在14天的干預(yù)期內(nèi)展現(xiàn)出良好的臨床安全性，未觀察到感染或壞死性小腸結(jié)腸炎等不良事件。

該研究不僅揭示了生命早期菌群發(fā)育的演替規(guī)律及其臨床意義，也為新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（NICU）開展精準(zhǔn)菌群監(jiān)測及基于免疫耐受誘導(dǎo)的防治策略提供了理論支撐。

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒童中心沈薇副主任醫(yī)師（共同第一作者兼通訊作者）、珠江醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)部博士后王暉迪、科研助理王家軒、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心袁媛副主任醫(yī)師與佛山市婦幼保健院羅英副主任醫(yī)師為本文共同第一作者；本文共同通訊作者為南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院兒童中心沈薇副主任醫(yī)師、深圳市兒童醫(yī)院新生兒科主任黃為民教授、南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院院長及珠江醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)部主任周宏偉教授、以及南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院檢驗醫(yī)學(xué)部教授及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心副主任何彥教授。

https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.02.004

制版人： 十一

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