撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

過敏性疾病是由針對環(huán)境抗原的過度活躍的 II 型免疫反應所引起的。過敏狀態(tài)的典型特征是存在能與過敏原發(fā)生反應的免疫球蛋白 E（IgE），這種免疫球蛋白在遇到過敏原時會引發(fā)肥大細胞脫顆粒，表現(xiàn)為瘙癢、水腫，嚴重時還會出現(xiàn)過敏性休克。

最近一個世紀以來，衛(wèi)生條件得到了大幅改善，但哮喘、濕疹、食物過敏等過敏性疾病的患病率卻顯著上升，這表明是環(huán)境因素而非遺傳因素在其中發(fā)揮作用。盡管存在許多將環(huán)境與過敏癥聯(lián)系起來的假說，但環(huán)境介導的對過敏的保護作用所基于的生物學機制，目前尚不清楚。

近日，耶魯大學醫(yī)學院的研究人員在國際頂尖學術(shù)期刊Nature上發(fā)表了題為 ： Environmentally driven immune imprinting protects against allergy 的研究論文。

這項研究表明，衛(wèi)生條件良好、微生物接觸減少與過敏增多有關(guān)，豐富多彩的“不潔凈”環(huán)境暴露，實際上是在“訓練”我們的免疫系統(tǒng)，使其在面對潛在過敏原時，能做出更平衡、更“冷靜”的反應，從而避免過激的過敏發(fā)生。因此，接觸多樣的微生物和抗原（尤其是嬰幼兒時期），可能不是過敏的“病因”，反而是預防過敏的“疫苗”。

這項研究為我們理解現(xiàn)代社會過敏的流行，以及如何構(gòu)建更具抵抗力的免疫系統(tǒng)，打開了一扇新的窗戶。

核心發(fā)現(xiàn)：被環(huán)境“訓練”過的免疫系統(tǒng)更強大

在這項研究中，研究團隊比較了兩類小鼠：一類是在極度潔凈的“無特定病原體”（SPF）條件下飼養(yǎng)的實驗室小鼠；另一類是從寵物店購買的“寵物店小鼠”，它們的生活環(huán)境更復雜，暴露于多種微生物和病原體中。

1、“臟”小鼠反而不易過敏？

當使用常見的模型過敏原（雞卵清蛋白）刺激小鼠時，結(jié)果令人驚訝：生活在復雜環(huán)境中的寵物店小鼠，幾乎不發(fā)生嚴重的過敏反應（例如過敏性休克、體溫驟降）。而在潔凈中長大的 SPF 小鼠，則出現(xiàn)了典型的劇烈過敏癥狀。

2、關(guān)鍵機制：免疫系統(tǒng)的“交叉反應”與“免疫印跡”

寵物店小鼠為何如此“淡定”？研究團隊發(fā)現(xiàn)，盡管這些小鼠此前從未接觸過實驗用的雞卵清蛋白，但它們體內(nèi)早已存在能識別這種蛋白的記憶 T 細胞和 IgG 抗體。

這是因為它們在復雜環(huán)境中接觸過的無數(shù)其他物質(zhì)（例如其他病原體、蛋白質(zhì)），與實驗用過敏原存在結(jié)構(gòu)上的相似之處。免疫系統(tǒng)在對抗這些“老朋友”時形成的記憶，意外地也能識別“新朋友”過敏原，從而能夠快速識別調(diào)動恰當（而非過激）的免疫防御。

這種因環(huán)境暴露而形成的免疫記憶偏好，被稱為“免疫印跡” 。寵物店小鼠的免疫系統(tǒng)被環(huán)境“印跡”為一種更平衡的狀態(tài)，在面對新抗原時，傾向于產(chǎn)生更多與抗感染相關(guān)的 IgG 抗體，而非引發(fā)過敏的 IgE 抗體。

3、短暫的“過敏窗口期”

研究團隊還發(fā)現(xiàn)了一個至關(guān)重要的時間點：圍產(chǎn)期。即使是在寵物店小鼠中，如果在生命早期（圍產(chǎn)期）就接觸過敏原，它們同樣會像 SPF 小鼠一樣發(fā)生嚴重過敏。然而，如果在成年后再接觸同樣的過敏原，它們則受到保護。

這模擬了人類的情況：嬰幼兒期是免疫系統(tǒng)建立應答模式的關(guān)鍵窗口， 如果此時免疫系統(tǒng)缺乏多樣化的“訓練”，就容易在遇到新物質(zhì)時“反應過激”，形成過敏體質(zhì)。而隨著成長，豐富的環(huán)境暴露會逐漸“校準”免疫系統(tǒng)，關(guān)閉這個過敏易感窗口。

給我們的啟示：環(huán)境暴露是一把雙刃劍

這項研究為經(jīng)典的“衛(wèi)生假說”提供了強有力的機制性證據(jù)。它并非鼓勵人們回到不衛(wèi)生的生活條件，而是揭示了免疫系統(tǒng)發(fā)育的一個基本原理：

“潔凈”的代價：過度追求無菌環(huán)境，可能剝奪了免疫系統(tǒng)在發(fā)育關(guān)鍵期接受必要“訓練”的機會，導致將來更容易“誤判”無害物質(zhì)（例如花粉、食物蛋白）為威脅，從而引發(fā)過敏。

“訓練”的價值：多樣化的環(huán)境暴露，包括接觸自然界中的微生物、動植物蛋白等，就像給免疫系統(tǒng)上了一堂又一堂“實戰(zhàn)課”，教會它區(qū)分真正的威脅和無害的過客，從而建立起更強大、更精準的防御體系。

逆轉(zhuǎn)的可能：該研究還發(fā)現(xiàn)，即使已經(jīng)致敏（產(chǎn)生過敏），后續(xù)通過其他方式（例如接觸交叉反應蛋白）誘導產(chǎn)生保護性的免疫記憶，也能減輕甚至逆轉(zhuǎn)過敏狀態(tài)，這為過敏性疾病的治療提供了新思路。

總的來說，這項研究提醒我們，人體是一個與億萬微生物共生的超級生態(tài)系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)的健康，離不開與環(huán)境中多樣抗原的“對話”與“磨合”。在預防過敏性疾病方面，或許我們應該重新思考與自然環(huán)境的關(guān)系——在保證必要衛(wèi)生的同時，讓孩子在自然中玩耍、接觸泥土、與寵物相伴，這些看似“不干凈”的經(jīng)歷，可能正是在為他們鑄造一副更堅韌、更不易過敏的免疫鎧甲。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-10001-5