你是否想過(guò)，我們的DNA序列中藏著一些神秘的“復(fù)讀機(jī)”？它們由短短1-6個(gè)堿基不斷重復(fù)而成，卻可能在生命過(guò)程中悄然 “拉長(zhǎng)”，甚至引發(fā)嚴(yán)重疾病。從亨廷頓舞蹈癥、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，到部分類型的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），超過(guò)60種遺傳性疾病已被證實(shí)與這類“DNA重復(fù)序列擴(kuò)增”有關(guān)。

日前發(fā)表在

Nature

這項(xiàng)由加州大學(xué)洛杉磯分校、布羅德研究所等機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成的研究，堪稱一場(chǎng)規(guī)模宏大的基因組 “偵探劇”。研究人員整合了英國(guó)生物銀行（UK Biobank）與“我們所有人”（All of Us）研究計(jì)劃的共90余萬(wàn)參與者的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)，開發(fā)出一套創(chuàng)新的計(jì)算方法，成功從標(biāo)準(zhǔn)測(cè)序數(shù)據(jù)中精準(zhǔn)檢測(cè)和測(cè)量 DNA重復(fù)序列的長(zhǎng)度與不穩(wěn)定性。

他們?cè)谌蚪M范圍內(nèi)系統(tǒng)掃描了超過(guò)35萬(wàn)個(gè)多態(tài)性重復(fù)位點(diǎn)，重點(diǎn)追蹤了這些序列在血細(xì)胞中隨年齡增長(zhǎng)的長(zhǎng)度變化，并深入挖掘了影響擴(kuò)增速率的遺傳因素，最終勾勒出DNA重復(fù)序列動(dòng)態(tài)變化的全景圖。

研究帶來(lái)了多項(xiàng)顛覆認(rèn)知的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。首先，年齡驅(qū)動(dòng)的“序列拉長(zhǎng)”并非罕見現(xiàn)象，而是普遍存在于大多數(shù)人體內(nèi)——血細(xì)胞中常見的DNA重復(fù)序列會(huì)隨年齡增長(zhǎng)持續(xù)擴(kuò)增，說(shuō)明“會(huì)變長(zhǎng)的DNA片段”是人類基因組的常態(tài)特征。

其次，個(gè)體的擴(kuò)增速度并非隨機(jī)，而是由遺傳因素強(qiáng)力調(diào)控：通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析，團(tuán)隊(duì)鑒定出29個(gè)遺傳位點(diǎn)，其攜帶的變異可顯著影響一個(gè)或多個(gè) DNA 重復(fù)序列在血液中的體細(xì)胞擴(kuò)增速率。根據(jù)這些位點(diǎn)構(gòu)建的多基因評(píng)分顯示，擴(kuò)增速率最高的5%人群與最低的5%人群之間，速率差異可達(dá)四倍之多。

更有趣的是，某些DNA修復(fù)基因的修飾等位基因展現(xiàn)出“雙面角色”——它們對(duì)不同重復(fù)序列的影響截然相反，在穩(wěn)定某一序列的同時(shí)，可能讓另一序列更不穩(wěn)定。

例如，MSH3基因的常見單倍型在減緩TCF4基因重復(fù)序列擴(kuò)增的同時(shí)，反而會(huì)加速亨廷頓病相關(guān)的HTT基因重復(fù)序列擴(kuò)增。這提示DNA修復(fù)機(jī)制在不同細(xì)胞類型與遺傳背景下具有高度特異性，也解釋了為何同一修復(fù)通路的變異在不同疾病中可能產(chǎn)生截然不同的效果。

研究還帶來(lái)了意外的疾病關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)：谷氨酰胺酶（GLS）基因5′非翻譯區(qū)的CAG重復(fù)序列擴(kuò)增（人群攜帶頻率約0.03%），與晚期慢性腎病風(fēng)險(xiǎn)升高14 倍、肝臟疾病風(fēng)險(xiǎn)升高3倍顯著相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)意味著一種全新的重復(fù)擴(kuò)增疾病可能已被識(shí)別，且其致病機(jī)制與已知的隱性谷氨酰胺酶缺乏癥不同，更可能與 RNA 毒性相關(guān)，而非基因功能缺失。

常見的CAG重復(fù)序列等位基因在生殖細(xì)胞與體細(xì)胞中的不穩(wěn)定性

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于學(xué)術(shù)突破。從應(yīng)用價(jià)值來(lái)看，血液中DNA重復(fù)序列的動(dòng)態(tài)變化，未來(lái)或可作為評(píng)估亨廷頓病等疾病進(jìn)展及治療反應(yīng)的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物，為疾病監(jiān)測(cè)提供新思路。

GLS重復(fù)擴(kuò)增與肝腎疾病的關(guān)聯(lián)，提示人群中可能還隱藏著更多尚未被認(rèn)識(shí)的 “重復(fù)擴(kuò)增疾病”，等待通過(guò)大規(guī)?；蚪M數(shù)據(jù)挖掘被發(fā)現(xiàn)；而鑒定出的29個(gè)修飾基因，為開發(fā)減緩重復(fù)擴(kuò)增的藥物提供了明確的分子靶標(biāo)，有望通過(guò)靶向DNA修復(fù)通路，延緩甚至阻斷相關(guān)疾病的進(jìn)程。

盡管研究取得了重大進(jìn)展，但其轉(zhuǎn)化應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。例如，為何同一DNA 修復(fù)基因?qū)Σ煌貜?fù)序列會(huì)產(chǎn)生相反效應(yīng)？不同組織中重復(fù)序列的擴(kuò)增規(guī)律是否一致？這些問(wèn)題需要更深入的機(jī)制研究來(lái)解答，以揭示不同細(xì)胞類型中DNA修復(fù)通路的異質(zhì)性。

此外，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的計(jì)算工具可進(jìn)一步應(yīng)用于其他大型隊(duì)列，有望挖掘出更多不穩(wěn)定的重復(fù)序列及其與疾病的關(guān)聯(lián)。

這項(xiàng)研究深刻揭示，我們的基因組并非靜態(tài)的 “生命藍(lán)圖”，而是一部隨年齡不斷“增補(bǔ)修訂”的動(dòng)態(tài)日記。其中那些反復(fù)書寫的“重復(fù)段落”，既可能成為疾病的導(dǎo)火索，也承載著個(gè)體衰老與健康的密碼。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，理解這些“不穩(wěn)定音符”如何被書寫、如何被調(diào)控，不僅有助于預(yù)防和治療一系列遺傳性疾病，更可能為我們揭示衰老本身的生物學(xué)基礎(chǔ)?；蛟S在不久的將來(lái)，通過(guò)調(diào)控這些“DNA復(fù)讀機(jī)”的播放速度，我們能真正實(shí)現(xiàn)“老得慢一點(diǎn)，病得晚一些”的健康愿景。

參考資料：

[1]Hujoel, M.L.A., Handsaker, R.E., Tang, D. et al. Insights into DNA repeat expansions among 900,000 biobank participants. Nature (2026). doi：10.1038/s41586-025-09886-z

來(lái)源 | 生物谷

撰文 | 生物谷

編輯 | 木白

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