撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

心臟衰老是心血管疾病及其相關(guān)死亡的主要誘因，但其治療選擇卻十分有限。

逆轉(zhuǎn)座子（Retrotransposon）通過 RNA 中間體復(fù)制并將其編碼序列插入新的基因組位置，對基因組完整性構(gòu)成風(fēng)險。在人類中，LINE-1（Long Interspersed Nuclear Element–1）是唯一活躍且具有自主逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座能力的逆轉(zhuǎn)座子，之前的研究顯示，LINE-1 會驅(qū)動細(xì)胞衰老，但其在心臟衰老中的作用，尚不明確。

近日，中國科學(xué)院動物研究所宋默識團(tuán)隊（楊超凡杜恒為論文共同第一作者）在 Nature 子刊Nature Aging上發(fā)表了題為：Targeting age-related LINE-1 activation alleviates cardiac aging 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文
隨著年齡的增長，心臟中LINE-1的表達(dá)量隨之增加，從而導(dǎo)致 cGAS- STING 通路的激活以及心臟功能障礙。而靶向抑制 LINE-1 的激活，能夠延緩心臟衰老。

宋默識團(tuán)隊的這項研究表明，心臟中逆轉(zhuǎn)座子LINE-1的過表達(dá)會導(dǎo)致 cGAS- STING 通路的激活以及心臟功能障礙，而通過藥物抑制 LINE-1 或 STING，則能夠改善老年小鼠的心臟功能。該封面圖片描繪的是中國古代神話中的英雄后羿，傳說中他射下了天空中十個太陽中的九個，拯救了人類免受酷熱之苦。在這里，太陽代表的是 LINE-1 的異常過表達(dá)，后羿射出的箭代表的是對 LINE-1 和 STING 的藥物抑制，從而抑制逆轉(zhuǎn)座子驅(qū)動的炎癥，改善衰老的心臟功能。

在這項最新研究中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，隨著心臟衰老，基因組中的LINE-1 的表達(dá)水平會隨之升高。LINE-1 作為一種逆轉(zhuǎn)座子，其異常激活被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的一個驅(qū)動因素。

為了確認(rèn) LINE-1 是否是心臟衰老的原因而不僅僅是伴隨現(xiàn)象，研究團(tuán)隊構(gòu)建了心肌細(xì)胞特異性

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研究團(tuán)隊進(jìn)一步揭示，LINE-1 的激活會觸發(fā)cGAS-STING 信號通路。這條通路通常感知外來病毒 DNA，但其被內(nèi)源的 LINE-1 DNA 激活后，會引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞衰老和心臟功能障礙。

更重要的是，研究團(tuán)隊找到了應(yīng)對策略，在細(xì)胞模型中，使用拉米夫定（3TC，一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）抑制 LINE-1 的逆轉(zhuǎn)錄，或使用 STING 抑制劑H-151，都能有效減輕細(xì)胞衰老。在動物模型中，對于自然衰老的小鼠，使用這兩種藥物均能改善其心臟功能，減少心臟炎癥和衰老特征。這為將該策略應(yīng)用于人類提供了希望。

總的來說，這項研究首次確立了LINE-1-cGAS-STING通路是心臟衰老的一個關(guān)鍵驅(qū)動軸，并將LINE-1 逆轉(zhuǎn)錄抑制劑和STING 抑制劑推升為治療年齡相關(guān)性心臟病的潛在新療法，尤其是“老藥新用”的拉米夫定，可能為臨床治療開辟新方向。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01056-0