作為生命科學研究中最具代表性的模式生物，小鼠在揭示生命奧秘、探索疾病機制的過程中始終扮演著不可替代的角色，尤其在基礎醫(yī)學領域，其地位更是無可撼動。

那么，這種學名為 Mus musculus 的小型哺乳動物，究竟是如何從家棲鼠（house mouse）一步步發(fā)展成為實驗室鼠（laboratory mouse），并成功問鼎實驗動物研究之巔的？

接下來，就讓我們一同回顧這段充滿科學意義的「 小鼠超級進化史」。

來源：網絡

初始形態(tài)：小鼠獸的「科研覺醒」

在科研界的「寶可夢圖鑒」 中，實驗小鼠絕對是傳說級的存在。但你知道嗎？它們并不是一開始就是「傳奇寶可夢」。

1900 年，當美國的退休教師阿比 · 萊斯羅普（AbbieLathrop）的家禽養(yǎng)殖業(yè)務遭遇失敗后，她決定在馬薩諸塞州的格蘭比農場開始嘗試飼養(yǎng)和培養(yǎng)寵物小鼠。

為了能夠培育出具有不同毛色的小鼠品種并銷售給小鼠愛好者，阿比 · 萊斯羅普持續(xù)進行小鼠的繁殖工作，最終成功地使小鼠的數量達到了一萬多只。

這名已經退休的教師從未預料到，她的業(yè)余愛好會對整個生物醫(yī)學的研究方向產生深遠的影響，這一切就像是神奇寶貝中的主角小智找到了一個野生皮卡丘的集結地，從而成為了整個故事的開端。

阿比 · 拉斯羅普的小鼠繁殖記錄手稿和對她的報道

來源：丁香實驗

19 世紀末到 20 世紀初，生物學正從「單純描述生物模樣」轉向「動手做實驗找規(guī)律」——孟德爾的遺傳定律重新被發(fā)現后，大家都好奇：這規(guī)律在和人類更像的哺乳動物身上也管用嗎？可當時沒找到合適的實驗動物，這事一直卡著殼。

好在這時，萊斯羅普意外養(yǎng)出了一批毛色、體型都穩(wěn)定，連「家族譜系」都記得清清楚楚的小鼠；而哈佛大學的 Bussey 研究所，剛好有養(yǎng)小鼠、做研究的條件，倆「條件」湊到了一起，簡直是「及時雨」。

哈佛大學 Bussey 研究所的遺傳學家威廉 · 歐內斯特 · 卡斯爾（William Ernest Castle）一看這機會，立馬從農場買下這些小鼠，一研究就是 28 年 —— 他不光要搞明白哺乳動物的遺傳到底咋回事，還想給后來的研究者搭個能照著用的實驗模板，這一舉動給哺乳動物遺傳學開了個好頭。

卡斯爾在哺乳動物遺傳學領域貢獻卓著，其學術影響深遠，指導的多名學生中先后有 13 人當選美國國家科學院院士。至今，眾多從事小鼠遺傳學研究的科學家，其學術傳承均可追溯至卡斯爾的門下。

年輕時的威廉 · 卡斯爾

來源：知乎

1902 年，在威廉 · 歐內斯特 · 卡斯爾的指導下，時任哈佛大學本科生的克拉倫斯 · 庫克 · 利特爾（Clarence Cook Little，簡稱 C.C. Little，1888–1971）開啟了針對小鼠毛色遺傳機制的研究。

利特爾從一對攜帶淡色（dilution, d）、棕色（brown, b）與黑色（non-agouti, a）三個隱性基因的小鼠出發(fā)，通過連續(xù)超過二十代的兄妹交配，成功建立了首個近交系小鼠，最初命名為 dbr 小鼠。

后依據其攜帶的三個隱性基因，更名為 dba 小鼠，至 20 世紀 50 年代正式定名為DBA 品系。該品系的建立標志著實驗小鼠遺傳資源標準化的重要起步。

毛色為淺灰色的 DBA 小鼠

來源：網絡

1921 年，C.C. Little利用從阿比 · 萊斯羅普處獲得的小鼠，通過近親交配培育出多個近交系。

他將編號 57 的雄鼠與 52 號雌鼠交配，育成了 C57 品系；其中毛色穩(wěn)定為黑色的品系被命名為

，「BL」取自英文「Black」的縮寫。

1937 年，Little 進一步將 C57BL 品系分離出兩個亞系：第 6 組命名為 C57BL/6，第 10 組為 C57BL/10。

1947 年，美國杰克森實驗室（Jackson Laboratory）引進 C57BL/6 進行繁育，并將其命名為 C57BL/6J，其中「J」代表杰克森實驗室。

1951 年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）從杰克森實驗室引入 C57BL/6J 的第 32 代個體，建立亞系 C57BL/6N，「N」即指 NIH。

該品系于 1985 年經 Olac 公司引至中國醫(yī)學科學院實驗動物研究所。

來源：百度百科

C.Little 和 C57BL 小鼠

C57BL 鼠是真黑呀！不過生物的友友們應該和它最熟吧（ps：小編一度最害怕小黑鼠 hhhh）

說完灰的說黑的，聰明的你們應該想到了下一位登場的選手是什么顏色了。

沒錯就是小編最喜歡的白絨絨的，粉鼻子，粉爪爪的

1912 年，美國紐約紀念醫(yī)院的哈希 ? 巴格（Halsey J. Bagg）自俄亥俄州某鼠販手中獲得一批野生白化小鼠，其命名「BALB」來源于「Bagg」與「Albino」（意為白化）的組合。

該品系通過多代近親繁殖得以維持，并曾由多位學者接手培育，其中包括前文提及的著名遺傳學家 C.C. Little。

小白鼠是真可愛呀 ～ 鼠鼠的顏值擔當

來源：澎湃新聞

戰(zhàn)斗進化：小鼠獸的「技能解鎖」

隨著科研需求的不斷升級，實驗小鼠模型也在持續(xù)進化，涌現出多種具有特殊特性的品系：

01 免疫缺陷模型

1966 年誕生的裸鼠是這一領域的里程碑，因其先天性無胸腺而缺乏成熟的 T 淋巴細胞，這種免疫缺陷特性使其能夠成功移植異種組織而不產生排斥反應，為腫瘤學和傳染病研究提供了重要平臺。

來源：百度

02 轉基因模型

1982 年，科學家首次成功將外源基因導入小鼠基因組，創(chuàng)造了首批轉基因小鼠。這些模型能夠穩(wěn)定表達特定外源基因，讓小鼠像神奇寶貝進化一般，變大，變小，變胖，變瘦，為研究基因功能、建立人類疾病模型以及藥物篩選提供了強有力的工具。

轉基因小鼠制備技術路線和「胖胖」小鼠

來源：丁香園和網絡

綠色熒光蛋白（GFP）小鼠是最具代表性的轉基因模型之一。

這些小鼠在特定條件下會表達熒光蛋白，使研究人員能夠直觀地追蹤細胞命運、觀察基因表達模式，甚至實時監(jiān)控腫瘤轉移等生物學過程。

剛出生的發(fā)光小鼠幼崽

來源：網絡

03 基因敲除模型

1989 年，基因敲除技術的突破使研究人員能夠定向滅活特定基因。通過觀察基因缺失后的表型變化，科學家可以準確推斷基因功能，這項技術極大地推動了功能基因組學研究進程。

2013 年，CRISPR/Cas9 基因編輯技術的出現，則讓基因敲除小鼠迎來了「mega 進化」時代。

2024 年 10 月 16 日，哈佛醫(yī)學院 Vijay K. Kuchroo 團隊在Nature發(fā)表論文Neuropeptide signaling orchestrates T cell differentiation，該文章利用了小鼠體內以及體外的 CRISPR-Cas9 篩選系統(tǒng)，結合單細胞轉錄組分析，進行了小鼠體內 Th1 細胞分化的擬時序分析，鑒定 Th1 體內分化的動態(tài)表達圖譜，篩選了調節(jié) CD4+ T 細胞分化的關鍵作用因子，揭示 T 細胞表達的神經遞質受體（RAMP-CRLR）能夠直接感知神經細胞分泌的降鈣素基因相關肽（CGRP），從而響應病毒感染免疫反應，高效分化 Th1 細胞，實現有效的病毒殺傷。

該研究揭示了神經-免疫調控的新機制，為疾病的免疫治療提供了新思路。

Nature

鼠鼠那么可愛，我們一定要善待鼠鼠哦

隨著實驗小鼠的重要性日益增加，其飼養(yǎng)管理和倫理規(guī)范也變得越來越嚴格。

實驗小鼠需要在SPF（無特定病原體）級動物房內飼養(yǎng)，控制溫度（20-26℃）、濕度（40%-70%）、光照（12 小時光/12 小時暗循環(huán)），提供無菌飼料與飲用水。

在倫理方面，研究人員必須按照「3R 原則」（替代、減少、優(yōu)化）開展實驗。這意味著要盡可能通過體外細胞實驗、計算機模擬等技術減少小鼠使用數量；優(yōu)化實驗操作以減輕小鼠痛苦；禁止不必要的重復實驗。

致敬，最小的身體，最大的貢獻

當我們結束一天的實驗，拖著疲憊的身體離開實驗室時，或許不會想到：那些毛茸茸的小生命仍然在籠子里等待著明天的實驗。

它們不會問為什么要注射藥物，不會抱怨反復的測試，更不會要求論文署名 —— 雖然按照貢獻度，很多論文都該給它們個共一作者。所以，下次當你看到實驗室里的小鼠時，不妨對它們說聲謝謝。這些最小的工作者，正在以自己短暫的生命，為人類健康做出最大的貢獻。

畢竟，在科研這條路上，它們才是真正的 「前輩」。

此時，晨曦微露，新的實驗日即將開始?；\子里的小鼠伸了個懶腰，準備繼續(xù)它的工作 —— 就像過去的百年一樣，日復一日，年復一年。

只不過今天，它可能會多得到一個研究生的悄悄致謝： 辛苦了，小伙伴。

題圖來源：圖蟲創(chuàng)意

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