題圖 | Pixabay

撰文 | 宋文法

代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝?。∕ASLD），影響著全球約30%的人口，MASLD可進一步發(fā)展為脂肪性肝炎（MASH），最終可導(dǎo)致肝硬化甚至肝癌。

衰老會顯著增加肝臟的脆弱性，隨著年齡增長，肝臟會發(fā)生一系列退行性改變，包括結(jié)構(gòu)功能衰退、代謝與修復(fù)能力下降、免疫失調(diào)等，這些變化共同導(dǎo)致肝臟對損傷和疾病的抵抗力下降，在代謝應(yīng)激下（高脂飲食等），更易發(fā)展為嚴重脂肪肝、炎癥甚至肝癌。

雷帕霉素（Rapamycin），作為一種抗衰老候選藥物，其可選擇性抑制mTORC1，在多種模式生物中已被證實能延長壽命、延緩衰老、改善代謝健康。然而，尚不清楚其在衰老、代謝應(yīng)激下的肝臟保護作用，以及分子機制。

就在2026年1月，牛津大學(xué)在"Aging Cell"期刊上發(fā)表的一篇人體臨床研究證實，每天1毫克雷帕霉素，僅4個月，顯著延緩人類免疫系統(tǒng)衰老，其能降低免疫細胞中DNA損傷，提高細胞存活，并減少細胞衰老標(biāo)志物的表達。

2026年2月7日，美國桑福德·伯納姆·普雷比斯醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)研究所在"Aging Cell"期刊上發(fā)表了一篇題為" Rapamycin Reverses the Hepatic Response to Diet-Induced Metabolic Stress That Is Amplified by Aging "的研究論文。

研究顯示，衰老會顯著加劇肝臟對高脂飲食的敏感性，讓肝臟脂肪堆積更嚴重、炎癥反應(yīng)更強、肝細胞損傷更明顯、基因表達紊亂。

重要的是，常用抗衰老藥物雷帕霉素能夠近乎完全逆轉(zhuǎn)這一過程，包括降低肝臟脂肪含量、抑制炎癥、恢復(fù)代謝功能、恢復(fù)基因表達，并降低了肝癌風(fēng)險指標(biāo)，為治療年齡相關(guān)的慢性肝病提供了重要的理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點。

圖：論文截圖

在這項最新研究中，研究團隊給年輕、老年小鼠持續(xù)9周的高脂飲食，并分析了雷帕霉素對衰老相關(guān)高脂飲食誘導(dǎo)肝臟損傷的改善作用。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管年輕和老年小鼠均發(fā)展為MASH，但老年小鼠肝損傷更嚴重，表現(xiàn)出更嚴重的肝脂肪變性、炎癥反應(yīng)、肝細胞損傷和基因表達紊亂。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，衰老會放大高脂飲食誘導(dǎo)的炎癥和代謝相關(guān)基因表達變化，抑制免疫通路的激活和代謝通路，尤其是促炎因子Stat1的表達顯著上升。這表明，衰老會顯著加劇肝臟對高脂飲食的敏感性。

接下來，研究團隊分析了雷帕霉素的干預(yù)效果，高脂飲食小鼠持續(xù)接受9周雷帕霉素，結(jié)果顯示，雷帕霉素近乎完全逆轉(zhuǎn)了肝臟損傷，顯著降低了肝臟脂肪含量，肝臟形態(tài)恢復(fù)至接近正常飲食組水平，并逆轉(zhuǎn)了大部分由高脂飲食引起的基因表達異常，包括抑制炎癥通路、恢復(fù)代謝通路，同時降低了衰老相關(guān)分泌表型基因的表達。

更重要的是，雷帕霉素還顯著降低了與肝癌風(fēng)險相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組特征指標(biāo)，表現(xiàn)出改善代謝和降低癌癥風(fēng)險的雙重益處。

雷帕霉素干預(yù)治療（圖：論文截圖）

對于其中潛在的機制，研究指出，雷帕霉素通過抑制mTORC1信號通路，調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、增強自噬、減輕慢性炎癥，從而在衰老與代謝應(yīng)激的雙重壓力下保護肝臟功能。

綜上，這項研究首次揭示了衰老與飲食代謝應(yīng)激共同引發(fā)肝臟代謝紊亂的交互作用，并證實雷帕霉素能夠逆轉(zhuǎn)這一損傷，為開發(fā)針對老年人群MASLD的干預(yù)策略提供了重要依據(jù)，也為雷帕霉素在改善代謝、降低癌癥風(fēng)險方面的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

參考文獻：

https://doi.org/10.1111/acel.70395

https://doi.org/10.1111/acel.70364

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