撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM），是最致命的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，對目前的免疫治療手段表現(xiàn)出顯著的抗性。其腫瘤微環(huán)境是一個免疫荒漠，充滿著抑制性因素，有效攻擊腫瘤的 T 細(xì)胞少之又少，傳統(tǒng)免疫療法很難奇效，關(guān)鍵在于我們難以直接改變大腦的免疫狀態(tài)。

腦膜是保護大腦的一個三層結(jié)構(gòu)保護膜，其最外層為硬腦膜，近年來的研究顯示，這是一個活躍的免疫監(jiān)視中心，能夠采樣、檢查并呈遞中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）來源的抗原，激活 T 細(xì)胞免疫。因此，如果增強硬腦膜的功能，是否可以從外向內(nèi)強化大腦的抗腫瘤免疫力？

2026 年 2 月 4日，中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院張弩教授團隊聯(lián)合北京大學(xué)白凡教授團隊，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Meningeal blood vessel blockage enhances antiglioblastoma immunity 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種硬腦膜界面功能性調(diào)控的顯微外科方法——腦膜血管阻斷（meningeal blood vessel blockage，MBB），證實了該方法能夠有效抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的進展，揭示了其作用機制——MBB 限制了循環(huán)來源的邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（cBAM），促進了駐留邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（rBAM），從而增強了硬腦膜界面的 T 細(xì)胞活化，放大了腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞反應(yīng)。該研究進一步證實，rBAM 的豐度與人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存率呈正相關(guān)。

這些結(jié)果表明，硬腦膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥抗腫瘤免疫的關(guān)鍵調(diào)控因子，腦膜血管阻斷（MBB）可能是增強膠質(zhì)母細(xì)胞瘤免疫治療的一種手術(shù)策略。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）傳統(tǒng)上一直被視為免疫豁免部位。然而，越來越多的證據(jù)表明，在包括神經(jīng)炎癥、神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥在內(nèi)的病理條件下，CNS 存在免疫反應(yīng)，這一概念也已被修正。

該領(lǐng)域的一項關(guān)鍵進展是重新發(fā)現(xiàn)了腦膜淋巴管（Meningeal Lymphatic Vessel，MLV），這證實了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在專門的免疫監(jiān)視機制。此外，硬腦膜（即腦膜的最外層）最近被確認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫界面，其中包含特化的抗原呈遞細(xì)胞（APC），這些細(xì)胞將來自腦脊液（CSF）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)衍生抗原呈遞給在中樞神經(jīng)系統(tǒng)巡邏的 T 細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)揭示了腦膜免疫（meningeal immunity）在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)方面所起的關(guān)鍵作用。

然而，盡管研究人員取得了上述進展，但腦膜免疫對中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥的具體作用，目前仍知之甚少，靶向或利用這一區(qū)域在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方面的潛力，也尚未得到充分探索。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥中最致命的一種，對目前的免疫治療手段表現(xiàn)出顯著的抗性。與對免疫療法有響應(yīng)的癌癥不同，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）具有高度免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），其顯著特征是效應(yīng)腫瘤特異性細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞（CTL）極度缺乏。

盡管新出現(xiàn)的證據(jù)表明，增強腦膜淋巴管（MLV）引流能夠增強抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的免疫反應(yīng)，但在 GBM 發(fā)展過程中，腦膜界面介導(dǎo)免疫反應(yīng)的功能和機制仍研究不足。鑒于腦膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中已知最大的免疫區(qū)室之一，針對腦膜免疫的靶向調(diào)控，或許能為攻克膠質(zhì)母細(xì)胞瘤這一頑疾提供治療策略。

在這項最新研究中，研究團隊開發(fā)了一種硬腦膜界面功能性調(diào)控的顯微外科方法——腦膜血管阻斷（meningeal blood vessel blockage，MBB），該方法通過結(jié)扎頸外動脈分支，切斷硬腦膜的血液供應(yīng)，而不影響大腦主區(qū)供血。

MBB 在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤作用，抑制腫瘤進展，生存期大幅延長，同時增強腫瘤微環(huán)境內(nèi)腫瘤特異性 T 細(xì)胞的浸潤和活化。而在免疫缺小鼠中，MBB 就失效了，因此，MBB 并非餓死腫瘤，而是調(diào)動了免疫系統(tǒng)來殺傷腫瘤。

通過小鼠和人類硬腦膜樣本的單細(xì)胞 RNA 測序（scRNA-seq），研究團隊鑒定出了一種駐留邊界相關(guān)巨噬細(xì)胞（rBAM）亞群，其特征在于新生兒 Fc 受體（FcRn）的高表達，這促進了抗原呈遞能力以及在硬腦膜界面處抗腫瘤 T 細(xì)胞的活化。MBB 通過限制循環(huán)來源的 BAM（cBAM）浸潤，同時以 CSF-1 依賴的方式擴大 rBAM 亞群來發(fā)揮作用，從而增強腦膜對腦實質(zhì)腫瘤的免疫監(jiān)視，并增強腫瘤內(nèi)的 T 細(xì)胞響應(yīng)。

研究團隊進一步證實，在人體樣本中，硬腦膜 rBAM 的豐度與腫瘤微環(huán)境中的 T 細(xì)胞活性呈正相關(guān)，且 rBAM 比例較高的患者，生存結(jié)局更佳。

總的來說，這項研究證實了硬腦膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥中抗腫瘤免疫的關(guān)鍵界面，并表明了腦膜血管阻斷（MBB）是一種利用腦膜免疫來對抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的新型治療手段。

這項研究打破了大腦免疫豁免的傳統(tǒng)認(rèn)知，證實了硬腦膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥中抗腫瘤免疫的關(guān)鍵界面，將這個大腦邊緣結(jié)構(gòu)推向?qū)怪袠猩窠?jīng)系統(tǒng)癌癥的舞臺中央。該研究還提出了一個相對簡單的外科手術(shù)方法——腦膜血管阻斷（MBB），利用腦膜免疫，為征服膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等頑疾開辟了有潛力的新道路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01494-1