前言

肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例數(shù)眾多。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最主要的類型，大約占所有肺癌的85%左右，其中肺腺癌、肺鱗癌和大細(xì)胞肺癌是常見(jiàn)的亞型。由于肺癌早期癥狀隱匿，許多患者在確診時(shí)已處于疾病晚期，治療難度較大，預(yù)后情況不理想，且容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。不過(guò)，免疫治療近年來(lái)在肺癌領(lǐng)域取得，顯著進(jìn)展，尤其是針對(duì)NSCLC，免疫檢查點(diǎn)抑制劑如PD-1/PD-L1抑制劑等與傳統(tǒng)化療的聯(lián)合使用，為患者帶來(lái)，更好的預(yù)后和更長(zhǎng)的生存期。本期「長(zhǎng)生存·云學(xué)院」分享一例替雷利珠單抗聯(lián)合化療一線治療肺腺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）超4年的長(zhǎng)期生存案例。

患者基本情況及相關(guān)檢查

患者男性，60歲

主訴：確診為肺腺癌腦轉(zhuǎn)移2周余。

現(xiàn)病史：2020年11月23日，患者因“口齒不清、意識(shí)模糊、右側(cè)肢體無(wú)力1天”而前往外院就診。CT示：左側(cè)頂葉占位性病變；慢性支氣管炎，肺氣腫CT表現(xiàn)，左肺下葉后基底段少許炎癥病變；縱膈淋巴結(jié)腫大。隨即，患者入住外院進(jìn)行進(jìn)一步檢查，CT示：雙肺肺氣腫，右肺尖肺大泡；心臟增大，少量心包積液可能；鎖骨下、縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié)，部分融合，結(jié)合病史考慮轉(zhuǎn)移；掃描野：肝臟多發(fā)低密度灶。MRI示：左側(cè)顳葉病變周圍明顯水腫，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤待除外，雙側(cè)腦室受壓右移，右側(cè)腦室積水并周圍水腫；左側(cè)頂骨內(nèi)病變，考慮顱骨轉(zhuǎn)移瘤與良性病變待鑒別；雙額葉、右頂葉多發(fā)白質(zhì)高信號(hào)灶，F(xiàn)azekas I級(jí)。2020年11月25日，在該院行“左側(cè)顳頂部占位病變切除術(shù)+左頂部骨瘤切除術(shù)”，術(shù)后病檢示：（左側(cè)顳頂葉占位）轉(zhuǎn)移性腺癌，免疫組化標(biāo)記結(jié)果支持肺來(lái)源。患者今為進(jìn)一步治療來(lái)我院就診，門診以“顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性腺癌”收入院。自發(fā)病以來(lái)，病人精神狀態(tài)一般，體力情況一般，食欲食量稍欠佳，睡眠情況一般，近1周體重下降3公斤，大便正常，小便正常。

過(guò)敏史：蟬蛹過(guò)敏。

個(gè)人史：吸煙史30年，20支/日，已戒煙1月余，否認(rèn)飲酒史。

體格檢查：未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。

輔助檢查

病理示：（左側(cè)顳頂葉占位）轉(zhuǎn)移性腺癌，免疫組化標(biāo)記結(jié)果支持肺來(lái)源。

病理檢查，如圖所示

CT示：雙側(cè)鎖骨上、縱隔、右肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)（較大者約5.9cm×4.0cm），考慮惡性，請(qǐng)結(jié)合臨床及病檢；右側(cè)結(jié)腸旁溝結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移灶可能；上中腹膜后部分淋巴結(jié)腫大，建議復(fù)查；雙肺少許微小結(jié)節(jié)，建議隨訪；雙肺肺氣腫，右肺尖肺大泡；心包局限少量積液；肝內(nèi)多發(fā)小囊腫可能，建議復(fù)查；甲狀腺結(jié)節(jié)、鈣化灶，請(qǐng)結(jié)合超聲檢查；膽、胰、脾、雙腎、腎上腺、前列腺、膀胱未見(jiàn)確切異常。

CT檢查，如圖所示

MRI示：左側(cè)額顳部及顱骨術(shù)后改變；左側(cè)額、顳部腦膜增厚；左側(cè)顳部結(jié)節(jié)，術(shù)后積液？請(qǐng)結(jié)合臨床、復(fù)查；左側(cè)額顳葉條片異常信號(hào)，考慮水腫可能，請(qǐng)復(fù)查。

MRI檢查，如圖所示

肺癌11基因檢測(cè)示：全野生型。

基因檢測(cè)，如圖所示

臨床診斷：右肺腺癌鎖骨上、縱隔、肺門淋巴結(jié)、結(jié)腸、腦轉(zhuǎn)移T4N3M1 Ⅳ期（全野生型）；腦繼發(fā)惡性腫瘤術(shù)后。

具體治療經(jīng)過(guò)

2020年12月19日至2021年07月期間，患者經(jīng)一線方案“替雷利珠單抗+恩度+培美曲塞+卡鉑”治療，根據(jù)體表面積計(jì)算，具體劑量為：恩度210mg civ 96h，替雷利珠單抗200mg，培美曲塞800mg d1；卡鉑0.4g d2治療10周期，予“替雷利珠單抗+培美曲塞二鈉”治療6個(gè)月，后替雷利珠單抗單藥維持2年，每3-6個(gè)月復(fù)查。

治療方案，如圖所示

不良反應(yīng)，如圖所示

療效評(píng)估

總療效評(píng)估：部分緩解（PR）。

較大淋巴結(jié)：治療后，較大淋巴結(jié)出現(xiàn)明顯縮小，由5.9cm×4.0cm縮小至1.6cm×1.2cm，縮小約72%，療效評(píng)估：PR。

淋巴結(jié)療效評(píng)估，如圖所示

結(jié)腸腫瘤：結(jié)腸腫瘤病灶在治療前后也呈現(xiàn)出明顯縮小，由9.6cm×7.3cm縮小至2.3cm×1.9cm，療效評(píng)估：完全緩解（CR）。

結(jié)腸腫瘤，療效評(píng)估

顱內(nèi)繼發(fā)惡性腫瘤術(shù)后穩(wěn)定。

PFS：截止到2024年3月，患者的PFS已達(dá)到50個(gè)月。

此外，該患者在治療過(guò)程中展現(xiàn)出良好的依從性。在治療期間，僅出現(xiàn)輕微的消化道反應(yīng)以及輕度乏力癥狀。通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)，血常規(guī)、甲狀腺功能、肝腎功能、心肌酶、心肌標(biāo)志物、心電圖等各項(xiàng)指標(biāo)基本正常。腫瘤標(biāo)記物方面，癌胚抗原、CA15-3、CA125均處于正常值范圍內(nèi)。同時(shí)，患者未出現(xiàn)皮疹等免疫相關(guān)不良反應(yīng)，整體治療的安全性表現(xiàn)極好。

總結(jié)

在非鱗狀NSCLC治療領(lǐng)域，免疫治療已成為重要的發(fā)展方向。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，免疫治療在NSCLC治療中展現(xiàn)出巨大潛力。然而，對(duì)于無(wú)敏感EGFR/ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，如何優(yōu)化一線治療方案仍是一大挑戰(zhàn)。

在RATIONALE-304研究中，針對(duì)無(wú)敏感EGFR/ALK突變的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，一線使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較于單用化療能改善PFS。在2024年ESMO ASIA會(huì)議上公布的長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)（截至2023年4月26日，中位隨訪時(shí)間為49.4個(gè)月）顯示，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組與化療組的中位PFS分別為9.8個(gè)月和7.6個(gè)月（HR：0.61，95%CI：0.46-0.82）。4年總生存（OS）率分別為32.8%和29.7%，三分之一患者活過(guò)4年在替雷利珠單抗聯(lián)合化療組中，有38例（17.0%）患者接受長(zhǎng)治療，中位治療周期為52.5（范圍：36-77），客觀緩解率（ORR）達(dá)100%（CR：10例，PR：28例），4年OS率高達(dá)89.3%。長(zhǎng)治療患者的免疫相關(guān)不良事件概況與替雷利珠單抗聯(lián)合化療組總體人群相似。

本案例報(bào)道一例右肺腺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，其病情復(fù)雜且預(yù)后不佳。在治療過(guò)程中，該患者展現(xiàn)良好的依從性，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，整體治療的安全性表現(xiàn)極好。治療期間僅出現(xiàn)輕微的消化道反應(yīng)以及輕度乏力癥狀，各項(xiàng)指標(biāo)基本正常，腫瘤標(biāo)記物處于正常值范圍內(nèi)，無(wú)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)。

在治療方案的實(shí)施上，一線治療方案采用“替雷利珠單抗+恩度+培美曲塞+卡鉑”，后續(xù)給予“替雷利珠單抗+培美曲塞二鈉”，再進(jìn)行單純替雷利珠單抗維持治療。經(jīng)過(guò)治療，患者獲得PR，較大淋巴結(jié)明顯縮小，結(jié)腸腫瘤達(dá)到CR，顱內(nèi)繼發(fā)惡性腫瘤術(shù)后穩(wěn)定，PFS超4年。

該成功案例為類似患者提供治療參考，也進(jìn)一步夯實(shí)免疫聯(lián)合治療在晚期肺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)重視精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，全面評(píng)估患者的分子特征，如PD-L1表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性等，以制定最優(yōu)化的治療方案，為患者帶來(lái)更大的生存獲益。

總之，該案例的成功經(jīng)驗(yàn)為晚期肺癌的免疫治療提供重要參考，同時(shí)也強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作和個(gè)體化治療策略在改善患者預(yù)后中的關(guān)鍵作用。

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