撰文 | 阿童木

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)通過將高度特異的抗原識別與差異化的效應(yīng)程序相耦合，使機體能夠針對不同類型的外界刺激作出相對精準(zhǔn)的免疫應(yīng)答。病毒和細(xì)菌感染通常誘導(dǎo)以干擾素產(chǎn)生和細(xì)胞毒反應(yīng)為特征的I型免疫應(yīng)答，而寄生蟲、毒素及組織損傷相關(guān)刺激則更易觸發(fā)以IL-4、IL-5和IL-13為核心的II型免疫反應(yīng)。過敏性疾病 （ 如哮喘、特應(yīng)性皮炎和食物過敏 ） 通常被視為II型免疫反應(yīng)在缺乏真實病原威脅時的異常放大，其靶向?qū)ο笸潜緫?yīng)被免疫系統(tǒng)忽略的環(huán)境抗原【1】。

盡管遺傳背景為個體的過敏易感性提供了基礎(chǔ)，但流行病學(xué)證據(jù)表明， 環(huán)境變化才是過去數(shù)十年過敏性疾病快速上升的主要驅(qū)動力【2】。過敏患病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)明顯地域差異，具有相似遺傳背景的人群在不同生活環(huán)境中表現(xiàn)出截然不同的過敏風(fēng)險，而這一變化速度遠(yuǎn)超遺傳變異所能解釋的尺度。

值得注意的是，大多數(shù)過敏性疾病起始于嬰幼兒或兒童早期，并常長期維持。即便臨床干預(yù)可在一定程度上誘導(dǎo)對特定過敏原的耐受，也往往難以從根本上重塑個體的免疫偏向【3】。這提示，免疫系統(tǒng)是否朝過敏或非過敏方向極化，很可能在首次抗原遭遇的早期階段即被“設(shè)定”，并在后續(xù)免疫經(jīng)歷中被持續(xù)強化。

近日，耶魯大學(xué) R. Medzhitov 實驗室等在

Nature

Environmentally driven immune imprinting protects against allergy

先前研究表明，無特定病原體（SPF）條件下飼養(yǎng)的小鼠免疫系統(tǒng)類似于新生人類，而非實驗室環(huán)境或野生小鼠的免疫特征更接近健康成人人類。 作者 利用非無菌環(huán)境來源的“寵物店小鼠”模型，發(fā)現(xiàn)與SPF條件下飼養(yǎng)的小鼠相比，這些小鼠在多種致敏途徑下均對過敏性休克表現(xiàn)出顯著抵抗。無論通過腸道、肺部還是皮膚進行致敏， 寵物店小鼠在系統(tǒng)性挑戰(zhàn)時僅出現(xiàn)輕微反應(yīng)，而SPF小鼠則發(fā)生嚴(yán)重體溫下降和休克。

進一步分析表明，這種保護并非源于肥大細(xì)胞或其下游效應(yīng)通路的功能缺陷。即便在皮膚致敏后產(chǎn)生與SPF小鼠相當(dāng)水平的IgE，寵物店小鼠仍表現(xiàn)出顯著的過敏保護，其共同特征是過敏原反應(yīng)性IgG1和IgG2水平顯著升高，IgG/IgE比率明顯 上升 。被動激活肥大細(xì)胞或直接給予組胺等介質(zhì)并未消除兩組間差異，提示保護發(fā)生在肥大細(xì)胞激活之前，即過敏致敏的免疫啟動階段。血清轉(zhuǎn)移實驗進一步證實 了這一機制。因此， 寵 物店小鼠通過在過敏原暴露時產(chǎn)生以IgG為主的體液反應(yīng)，從而獲得對過敏致敏的保護 。

這一體液免疫特征的形成，與寵物店小鼠在未接觸模型過敏原的情況下即存在的交叉反應(yīng)性免疫記憶密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)雞卵清蛋白（cOVA）免疫的寵物店小鼠血清中已可檢測到針對cOVA的反應(yīng)性IgG，而SPF小鼠僅在免疫后才出現(xiàn)類似反應(yīng)。通過表位展示系統(tǒng)分析顯示，寵物店小鼠的抗體反應(yīng)覆蓋多個cOVA表位，且并非來源于單一抗原，而 更像是累積免疫經(jīng)驗形成的“隨機組合”反應(yīng)庫 。單克隆抗體對通用肽庫的分析也顯示出極廣泛的反應(yīng)譜，支持 環(huán)境中多樣抗原可通過交叉反應(yīng)性共同塑造免疫記憶 。

由于抗原特異性IgG的形成依賴于T細(xì)胞輔助，研究進一步分析了T細(xì)胞記憶狀態(tài)。結(jié)果顯示，未經(jīng)免疫的寵物店小鼠脾細(xì)胞在體外即可對cOVA和鑰孔血藍蛋白 （ KLH ） 產(chǎn)生顯著 的 IFNγ反應(yīng)，而IL-4反應(yīng)極低，提示其已存在I型記憶T細(xì)胞而非II型記憶。流式細(xì)胞術(shù)證實了cOVA反應(yīng)性記憶CD4 ? T細(xì)胞的存在。 這一特征與成人中普遍觀察到的、由交叉反應(yīng)性驅(qū)動的 “ 未直接暴露即具反應(yīng)性 ” 記憶T細(xì)胞現(xiàn)象高度一致 ，也為寵物店小鼠在明礬致敏后仍產(chǎn)生IgG2提供了解釋 。

通過寄養(yǎng)和同籠實驗，研究進一步證明了這一免疫狀態(tài)主要由環(huán)境而非遺傳決定。將寵物店新生小鼠寄養(yǎng)于SPF母鼠后，其免疫特征轉(zhuǎn)變?yōu)镾PF型，成年后重新表現(xiàn)出對過敏的高度易感性；相反，SPF小鼠在與寵物店環(huán)境接觸后逐漸獲得IgG主導(dǎo)的體液反應(yīng)并受到過敏保護。更重要的是，在實驗室繁殖的寵物店后代僅在圍產(chǎn)期致敏時表現(xiàn)出嚴(yán)重過敏反應(yīng)，而成年后致敏則不再易感， 提示存在一個隨免疫經(jīng)驗積累而逐步關(guān)閉的過敏易感窗口 。圍產(chǎn)期形成的過敏狀態(tài)也并非不可逆，成年后進一步抗原暴露可通過提高IgG水平而削弱過敏反應(yīng)。

為驗證交叉反應(yīng)性記憶本身是否足以提供保護，研究在SPF小鼠中構(gòu)建了簡化模型。無論是通過I型驅(qū)動的李斯特菌感染，還是在完全弗氏佐劑（CFA，主要驅(qū)動I型免疫反應(yīng)）條件下預(yù)先暴露與cOVA序列相近的鳥類OVA同源物，均可在不降低IgE水平的情況下，通過提高IgG反應(yīng)而顯著減輕后續(xù)過敏性休克。即便在已建立過敏狀態(tài)后，后續(xù)I型條件下的抗原或同源物暴露仍可部分逆轉(zhuǎn)過敏表型。 因此， 這些簡化實驗重現(xiàn)寵物店小鼠表型，表明 交叉反應(yīng)性記憶，特別是環(huán)境誘導(dǎo)的I型記憶，能限制過敏發(fā)生和發(fā)展。

研究還發(fā)現(xiàn)，在耐受性環(huán)境中，交叉反應(yīng)同樣能夠限制過敏發(fā)生。口服耐受模型顯示，對cOVA的耐受可跨越較大序列差異，抑制對多種OVA同源物的致敏。進一步在豆科蛋白這一復(fù)雜抗原體系中發(fā)現(xiàn)，飲食中存在的大豆蛋白不僅可誘導(dǎo)對自身的耐受，也能交叉降低對豌豆和花生的過敏反應(yīng)。這些結(jié)果表明， 交叉反應(yīng)性免疫印記并不限于單一抗原體系，而是普遍存在于真實世界的多抗原暴露背景中 。

綜上所述，本研究揭示了環(huán)境通過持續(xù)積累的抗原暴露，在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中建立廣泛的交叉反應(yīng)性記憶，從而在新抗原首次遭遇時改變免疫應(yīng)答的起點，限制II型免疫程序的建立。過敏并非單純源于免疫系統(tǒng)的“過度反應(yīng)”，而更可能是一種在免疫經(jīng)驗不足階段更易出現(xiàn)的狀態(tài)。 這一框架為理解過敏的流行趨勢、早期易感窗口以及免疫干預(yù)的長期效應(yīng)提供了新的機制基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10001-5

制版人： 十一

參考文獻

1. Carroll S L, Pasare C, Barton G M. Control of adaptive immunity by pattern recognition receptors.Immunity, 57(4): 632-648 ( 2024 ) .

2. Platts-Mills, T. A. E. The allergy epidemics: 1870-2010.J. Allergy Clin. Immunol.136, 3–13 (2015).

3. Durham, S. R. & Shamji, M. H. Allergen immunotherapy: past, present and future.Nat. Rev. Immunol.23, 317–328 (2023).

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