皰疹病毒（如HSV-1）是一類(lèi)重要的人類(lèi)病原體，其復(fù)制機(jī)制尚未完全闡明。傳統(tǒng)抗病毒藥物多靶向DNA聚合酶，但耐藥問(wèn)題日益突出。解旋酶-引物酶復(fù)合體（H/P）作為新一代抗病毒靶點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)與功能機(jī)制一直缺乏高分辨率結(jié)構(gòu)支撐。

2026年1月，哈佛醫(yī)學(xué)院Jonathan Abraham團(tuán)隊(duì)在Cell雜志發(fā)表題為Mechanisms of HSV-1 helicase-primase inhibition and replication fork complex assembly的研究論文。通過(guò)高分辨率冷凍電鏡技術(shù)，首次成功解析了1型單純皰疹病毒（HSV-1）核心復(fù)合物的工作狀態(tài)及其被抑制劑鎖死的構(gòu)象。該研究不僅闡明解旋酶-引物酶抑制劑（HPI）的作用機(jī)制，還揭示病毒復(fù)制機(jī)器內(nèi)部多個(gè)核心組件協(xié)同工作的全過(guò)程。

Figure 1：解析HSV-1解旋酶-引物酶復(fù)合體（H/P）的高分辨冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

Figure 2：UL5解旋酶的構(gòu)象解析。

Figure 3：三種抑制劑在H/P復(fù)合體中相似的結(jié)合口袋，并進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬驗(yàn)證。

Figure 4：抑制劑將H/P復(fù)合體“鎖死”在失活構(gòu)象。

Figure 5：HSV-1復(fù)制叉全復(fù)合體各組分（UL5、UL52、UL30、UL42）的結(jié)構(gòu)。

Figure 7：在皰疹病毒中保守的聚合酶N端FYNPVL模體可直接與UL5的2B/2C結(jié)構(gòu)域互作，對(duì)復(fù)制叉復(fù)合體的穩(wěn)定組裝至關(guān)重要。當(dāng)然，頂刊不是轉(zhuǎn)化成功的保險(xiǎn)，落地還有距離，但開(kāi)辟了新方向。

有這樣一段話：如果尖銳的批評(píng)完全消失，溫和的批評(píng)將會(huì)變得刺耳。如果溫和的批評(píng)也不被允許，沉默將被認(rèn)為居心叵測(cè)。如果沉默不再允許，贊揚(yáng)不夠賣(mài)力將是一種罪行。如果只允許一種聲音存在，唯一存在的那個(gè)聲音就是謊言。在今天發(fā)達(dá)的網(wǎng)絡(luò)時(shí)代，吹牛不交稅，留言不收費(fèi)，任何人似乎都可以隨意發(fā)表觀點(diǎn)，但是往往批評(píng)的聲音居多。

因施一公教授長(zhǎng)期從事冷凍電鏡研究，并牽頭創(chuàng)立西湖大學(xué)，有人戲稱(chēng)西湖大學(xué)是西湖照相館，言下之意是冷凍電鏡只是拍照，沒(méi)有真正的科學(xué)洞見(jiàn)。這是對(duì)冷凍電鏡領(lǐng)域乃至西湖大學(xué)的誤解與嘲諷。冷凍電鏡絕非簡(jiǎn)單的“照相”。

它是在極端條件下（液氮溫度、高真空、低電子劑量）捕捉生物大分子瞬息萬(wàn)變的動(dòng)態(tài)構(gòu)象，并通過(guò)復(fù)雜的圖像處理與三維重構(gòu)，從數(shù)十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)張二維投影中計(jì)算出其三維結(jié)構(gòu)。這背后是物理、化學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)與生物學(xué)的深度交叉。這篇Cell論文既有結(jié)構(gòu)解析，又直接服務(wù)于抗病毒藥物研發(fā)，很好地回答了病毒為什么這樣組裝、如何調(diào)控、能否干預(yù)。科學(xué)問(wèn)題才是結(jié)構(gòu)生物學(xué)的靈魂。

2017年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予冷凍電鏡

與基因測(cè)序、CRISPR等技術(shù)一樣，冷凍電鏡是推動(dòng)生命科學(xué)發(fā)展的利器。當(dāng)年沃森和克里克看到DNA雙螺旋，開(kāi)啟了分子生物學(xué)；今天，科學(xué)家用冷凍電鏡看到病毒復(fù)制機(jī)器的結(jié)構(gòu)、如何被藥物卡住，開(kāi)啟了結(jié)構(gòu)生物學(xué)的新篇章。

嘲諷是嘲諷者的通行證，實(shí)踐是實(shí)踐者的墓志銘。與各位果友共勉！