皰疹病毒（如HSV-1）是一類重要的人類病原體，其復制機制尚未完全闡明。傳統(tǒng)抗病毒藥物多靶向DNA聚合酶，但耐藥問題日益突出。解旋酶-引物酶復合體（H/P）作為新一代抗病毒靶點，其結構與功能機制一直缺乏高分辨率結構支撐。

2026年1月，哈佛醫(yī)學院Jonathan Abraham團隊在Cell雜志發(fā)表題為Mechanisms of HSV-1 helicase-primase inhibition and replication fork complex assembly的研究論文。通過高分辨率冷凍電鏡技術，首次成功解析了1型單純皰疹病毒（HSV-1）核心復合物的工作狀態(tài)及其被抑制劑鎖死的構象。該研究不僅闡明解旋酶-引物酶抑制劑（HPI）的作用機制，還揭示病毒復制機器內(nèi)部多個核心組件協(xié)同工作的全過程。

Figure 1：解析HSV-1解旋酶-引物酶復合體（H/P）的高分辨冷凍電鏡結構。

Figure 2：UL5解旋酶的構象解析。

Figure 3：三種抑制劑在H/P復合體中相似的結合口袋，并進行分子動力學模擬驗證。

Figure 4：抑制劑將H/P復合體“鎖死”在失活構象。

Figure 5：HSV-1復制叉全復合體各組分（UL5、UL52、UL30、UL42）的結構。

Figure 7：在皰疹病毒中保守的聚合酶N端FYNPVL模體可直接與UL5的2B/2C結構域互作，對復制叉復合體的穩(wěn)定組裝至關重要。當然，頂刊不是轉化成功的保險，落地還有距離，但開辟了新方向。

有這樣一段話：如果尖銳的批評完全消失，溫和的批評將會變得刺耳。如果溫和的批評也不被允許，沉默將被認為居心叵測。如果沉默不再允許，贊揚不夠賣力將是一種罪行。如果只允許一種聲音存在，唯一存在的那個聲音就是謊言。在今天發(fā)達的網(wǎng)絡時代，吹牛不交稅，留言不收費，任何人似乎都可以隨意發(fā)表觀點，但是往往批評的聲音居多。

因施一公教授長期從事冷凍電鏡研究，并牽頭創(chuàng)立西湖大學，有人戲稱西湖大學是西湖照相館，言下之意是冷凍電鏡只是拍照，沒有真正的科學洞見。這是對冷凍電鏡領域乃至西湖大學的誤解與嘲諷。冷凍電鏡絕非簡單的“照相”。

它是在極端條件下（液氮溫度、高真空、低電子劑量）捕捉生物大分子瞬息萬變的動態(tài)構象，并通過復雜的圖像處理與三維重構，從數(shù)十萬甚至上百萬張二維投影中計算出其三維結構。這背后是物理、化學、計算機科學與生物學的深度交叉。這篇Cell論文既有結構解析，又直接服務于抗病毒藥物研發(fā)，很好地回答了病毒為什么這樣組裝、如何調控、能否干預。科學問題才是結構生物學的靈魂。

2017年諾貝爾化學獎授予冷凍電鏡

與基因測序、CRISPR等技術一樣，冷凍電鏡是推動生命科學發(fā)展的利器。當年沃森和克里克看到DNA雙螺旋，開啟了分子生物學；今天，科學家用冷凍電鏡看到病毒復制機器的結構、如何被藥物卡住，開啟了結構生物學的新篇章。

嘲諷是嘲諷者的通行證，實踐是實踐者的墓志銘。與各位果友共勉！