題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD），已成為全球最常見(jiàn)的慢性肝病，影響全球25-30%的人口，其中，約1/4的MASLD患者會(huì)進(jìn)展為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH），顯著增加肝硬化、肝癌與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

目前，臨床上仍依賴肝臟穿刺活檢作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏有效的非侵入性生物標(biāo)志物來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估疾病進(jìn)展。

近日，西湖大學(xué)鄭鉅圣、中山大學(xué)陳裕明等人在"BMC Medicine"期刊上發(fā)表了一篇題為" Integrated serum proteomic and liver genomic analyses identify molecular signatures associated with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease：a multi-cohort study "的研究論文。

這項(xiàng)大型多隊(duì)列研究，首次揭示了MASLD從單純脂肪變性到脂肪性肝炎和纖維化進(jìn)展過(guò)程中的關(guān)鍵分子特征，補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)、脂質(zhì)代謝紊亂和細(xì)胞外基質(zhì)重塑是脂肪肝惡化的核心機(jī)制，為開(kāi)發(fā)無(wú)創(chuàng)診斷和靶向治療策略提供了重要科學(xué)依據(jù)。

圖源：論文截圖

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在廣州營(yíng)養(yǎng)與健康研究（GNHS）和浙江MASH隊(duì)列中進(jìn)行了血清蛋白質(zhì)組、肝臟轉(zhuǎn)錄組分析，并在德國(guó)和日本隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證，共納入超4000名參與者，全面揭示了MASLD進(jìn)展的分子特征。

在肝臟脂肪變性方面，在GNHS研究的兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列中，通過(guò)血清蛋白組學(xué)分析顯示，血清中補(bǔ)體蛋白（C3、C9）、VTN、AFM等水平升高，而性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）和載脂蛋白（APOF、APOD）水平降低，與肝臟脂肪變性風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

在脂肪肝惡化方面，在浙江MASH隊(duì)列中，肝臟轉(zhuǎn)錄組分析顯示，在高NAS評(píng)分患者中，肝臟組織中C9、C4BPB、C1RL、APOF、ITIH4表達(dá)顯著下調(diào)，表明補(bǔ)體系統(tǒng)過(guò)度激活是驅(qū)動(dòng)MASLD進(jìn)展為MASH的核心機(jī)制，驅(qū)動(dòng)炎癥反應(yīng)和肝細(xì)胞損傷。

然而，在肝纖維化方面，隨著肝纖維化分期惡化，A2M、GSN、LUM等與細(xì)胞外基質(zhì)重塑相關(guān)基因表達(dá)顯著升高，提示其可作為無(wú)創(chuàng)評(píng)估纖維化嚴(yán)重程度的標(biāo)志物。

重要的是，肝臟轉(zhuǎn)錄組結(jié)果在德國(guó)和日本獨(dú)立隊(duì)列中得到一致的驗(yàn)證，顯示出良好的跨種族普適性。

圖源：論文截圖

基于此，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于血清蛋白、肝組織基因的MASLD和纖維化預(yù)測(cè)模型，對(duì)肝臟脂肪變性和纖維化進(jìn)展預(yù)測(cè)的AUC分別達(dá)到0.82和0.97，這為無(wú)創(chuàng)早篩和診斷提供了分子標(biāo)志物，具有重要的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

研究指出，這項(xiàng)多隊(duì)列、跨種族研究首次整合血清蛋白質(zhì)組和肝臟轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，揭示了補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)、脂質(zhì)代謝紊亂和細(xì)胞外基質(zhì)重塑是脂肪肝惡化的核心機(jī)制，研究不僅為MASLD的無(wú)創(chuàng)診斷提供了生物標(biāo)志物，也為藥物研發(fā)提供了潛在靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

https://doi.org/10.1186/s12916-026-04834-8

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