撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

副粘病毒科（Paramyxoviridae）包含一組病毒，盡管在宿主特異性和疾病表現(xiàn)方面存在差異，但它們具有保守的基因組結(jié)構(gòu)，并且可能具有相關(guān)的復(fù)制策略。副粘病毒科中，麻疹病毒屬（Morbillivirus）、呼吸道病毒屬（Respirovirus）、亨尼帕病毒屬（Henipavirus）得到了最為廣泛的研究。麻疹病毒屬包括引起人類呼吸道傳染病的麻疹病毒（MeV）以及導(dǎo)致羊和山羊瘟疫的小反芻獸疫病毒（PPRV） ； 呼吸道病毒屬包括多種導(dǎo)致兒童和成人呼吸道疾病的副流感病毒；亨尼帕病毒屬包括尼帕病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV） 這兩種致死率極高的生物安全四級(jí)（BSL-4）病毒。然而，目前尚無(wú)專門針對(duì)副粘病毒科的抗病毒藥物獲得批準(zhǔn)。

2026 年 4 月 29 日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院熊曉犁研究員、山東大學(xué)藥學(xué)院展鵬教授、中國(guó)科學(xué)院病毒研究所裴榮娟研究員、中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院何俊研究員、廣州實(shí)驗(yàn)室陳新文研究員作為共同通訊作者（薛璐?、Gui Jiacheng、Gao Shenghua、Gao Xiaoxiao、Chang Tiancai、Pan Hainei為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization 的研究論文。

ERDRP-0519是一款 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）抑制劑，原本是針對(duì)麻疹病毒（MeV）研發(fā)的，該研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì)尼帕病毒（NiV）也有抑制作用，但效力有所降低，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)分析揭示了這種差異性抑制作用的基礎(chǔ)，基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)成功改造出了針對(duì)尼帕病毒的更優(yōu)抑制劑，從而為應(yīng)對(duì)尼帕病毒感染等缺乏特效藥的致命傳染病帶來(lái)了新希望。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 麻疹病毒抑制劑 ERDRP-0519 對(duì)尼帕病毒具有交叉抑制作用，但效力降低；

• ERDRP-0519 與麻疹病毒聚合酶的結(jié)合力強(qiáng)于尼帕病毒聚合酶；

• ERDRP-0519 通過(guò)阻礙 RNA 和核苷酸結(jié)合來(lái)抑制 RNA 合成；

• 基于結(jié)構(gòu)的衍生物可增強(qiáng)對(duì)尼帕病毒聚合酶的抑制作用。

一款藥物的意外發(fā)現(xiàn)

ERDRP-0519是一種 RNA 依賴性 RNA 聚合酶（RdRp）抑制劑，最初是為對(duì)抗麻疹病毒（MeV）而設(shè)計(jì)的。麻疹病毒屬于副粘病毒科麻疹病毒屬（Morbillivirus），是一種高度傳染的人類呼吸道病原體。在實(shí)驗(yàn)室測(cè)試中，ERDRP-0519 對(duì)麻疹病毒及其近親——導(dǎo)致羊瘟的小反芻獸疫病毒（PPRV）——都表現(xiàn)出極強(qiáng)的抑制能力。

然而，在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)：這款針對(duì)麻疹病毒設(shè)計(jì)的藥物，還能抑制另一種完全不同的病毒——尼帕病毒（NiV）。尼帕病毒屬于副粘病毒科亨尼帕病毒屬（Henipavirus），是一種被列為生物安全防護(hù)最高等級(jí)——生物安全四級(jí)（BSL-4）的致命病原體，可通過(guò)果蝠傳播給豬，再傳染給人，引發(fā)致命的呼吸道和神經(jīng)系統(tǒng)感染，死亡率可高達(dá) 70%，目前尚無(wú)批準(zhǔn)的特效藥。

不過(guò)，ERDRP-0519 對(duì)尼帕病毒的抑制效果遠(yuǎn)不如麻疹病毒，其效力降至約百分之一。這個(gè)有趣的差異引起了研究人員的濃厚興趣：為什么同一款藥物對(duì)“近親”病毒效果拔群，對(duì)“遠(yuǎn)親”病毒卻大打折扣？

深入病毒核心：看清抑制劑如何“卡位”

為了解開(kāi)這個(gè)謎題，研究團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡技術(shù)，解析了 ERDRP-0519 與麻疹病毒、小反芻獸疫病毒以及尼帕病毒的聚合酶復(fù)合物結(jié)合后的高分辨率三維（3D）結(jié)構(gòu)。

這些聚合酶是 RNA 病毒的“復(fù)制機(jī)器”，負(fù)責(zé)讀取病毒基因并合成新的 RNA，是病毒繁殖的關(guān)鍵。如果能讓這個(gè)“機(jī)器”停工，病毒就無(wú)法復(fù)制。

結(jié)構(gòu)圖清晰地顯示，ERDRP-0519 像一把勺子，精準(zhǔn)地插入了三種病毒聚合酶掌狀結(jié)構(gòu)域上一個(gè)形狀相似的“口袋”里。這個(gè)口袋由聚合酶上幾個(gè)關(guān)鍵的功能模體（A-D 模體） 圍成，靠近催化中心。

關(guān)鍵差異浮出水面：

1、結(jié)合更緊密：ERDRP-0519 與兩種麻疹病毒屬病毒的聚合酶的“口袋”內(nèi)壁貼合得嚴(yán)絲合縫，形成了更多、更強(qiáng)的相互作用（例如額外的氫鍵和疏水接觸）。

2. 代價(jià)更高：當(dāng) ERDRP-0519 結(jié)合尼帕病毒聚合酶時(shí)，需要迫使聚合酶上一個(gè)名為 GDNE 環(huán)的關(guān)鍵部分發(fā)生顯著的構(gòu)象改變，這需要額外耗費(fèi)能量，導(dǎo)致了它與尼帕病毒聚合酶的結(jié)合親和力降低了約 60 倍，這一發(fā)現(xiàn)完美解釋了藥效差異。

抑制原理：物理“占位”，阻斷復(fù)制

那么，ERDRP-0519 具體是如何讓病毒的“復(fù)制機(jī)器”停擺的呢？

通過(guò)將結(jié)合了 ERDRP-0519 的病毒聚合酶結(jié)構(gòu)與正在工作的病毒聚合酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行比，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)直觀的機(jī)制：物理占位與空間沖突。ERDRP-0519 結(jié)合的位置，正好是病毒 RNA 模板和原料核苷酸進(jìn)入聚合酶催化中心并發(fā)生反應(yīng)的“交通要道”。抑制劑的存在，就像在機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)的齒輪間卡進(jìn)了一個(gè)楔子——

• 阻斷模板：ERDRP-0519 的部分結(jié)構(gòu)會(huì)與病毒 RNA 模板的末端發(fā)生空間碰撞，阻止模板正確定位。

• 搶占工位：ERDRP-0519 的另一部分結(jié)構(gòu)直接占據(jù)了新生 RNA 鏈、模板鏈以及原料核苷酸本應(yīng)結(jié)合的位置。

• 扭曲結(jié)構(gòu)：ERDRP-0519 的結(jié)合還導(dǎo)致催化中心附近的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)發(fā)生形變，使其無(wú)法正常執(zhí)行功能。

簡(jiǎn)單說(shuō)，ERDRP-0519 通過(guò)空間位阻效應(yīng)，物理性地阻礙了病毒 RNA 合成的所有關(guān)鍵步驟，無(wú)論是從頭開(kāi)始合成還是延伸 RNA 鏈。

從“知其然”到“知其所以然”：設(shè)計(jì)更強(qiáng)效的抑制劑

理解了藥效差異的分子根源，研究便進(jìn)入了更激動(dòng)人心的階段——理性藥物設(shè)計(jì)。

既然知道 ERDRP-0519 對(duì)尼帕病毒效果較弱是因?yàn)榻Y(jié)合的不夠緊密，那么能否通過(guò)改造它的結(jié)構(gòu)，讓它與尼帕病毒聚合酶結(jié)合得更好呢？

研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)結(jié)構(gòu)信息，對(duì) ERDRP-0519 的分子骨架進(jìn)行了精準(zhǔn)改造，設(shè)計(jì)出了兩種新衍生物：GL22和G671。這兩種新分子在原有結(jié)構(gòu)上延伸出了新的“觸手”，旨在與尼帕病毒聚合酶上更多的區(qū)域形成相互作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這一策略成功了！新設(shè)計(jì)的衍生物，特別是 G671，在生化水平上對(duì)尼帕病毒聚合酶表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抑制效力。這標(biāo)志著研究從“發(fā)現(xiàn)現(xiàn)象”邁向了“主動(dòng)設(shè)計(jì)”，為開(kāi)發(fā)針對(duì)尼帕病毒等致命病毒的特效抗病毒藥物開(kāi)辟了一條清晰的道路。

總結(jié)與展望

這項(xiàng)研究不僅首次在原子水平揭示了非核苷類抑制劑如何抑制副粘病毒科（麻疹病毒、尼帕病毒）的聚合酶，更重要的是，它展示了一條完整的抗病毒藥物研發(fā)路徑：

1. 發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（ERDRP-0519 對(duì)麻疹病毒有效）。

2. 發(fā)現(xiàn)新用途（交叉抑制尼帕病毒）。

3. 解析結(jié)構(gòu)機(jī)制（闡明效力差異的根源）。

4. 基于結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化（設(shè)計(jì)出效果更強(qiáng)的衍生物）。

該研究為應(yīng)對(duì)尼帕病毒等當(dāng)前缺乏治療手段的致命病毒威脅提供了新的候選藥物和明確的優(yōu)化方向。未來(lái)，基于此類結(jié)構(gòu)信息，科學(xué)家們有望設(shè)計(jì)出特異性更強(qiáng)、效力更高的廣譜或特異性抗病毒藥物，為守護(hù)全球公共衛(wèi)生安全增添新利器。

2025 年 7 月 7 日，上�？萍即髮W(xué)張賀橋團(tuán)隊(duì)在Cell期刊發(fā)表了題為：Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition 的研究論文。

該研究解析了麻疹病毒（MeV）聚合酶復(fù)合物及其與非核苷抑制劑ERDRP-0519結(jié)合后的結(jié)構(gòu)，并揭示了抑制機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其能同時(shí)抑制麻疹病毒和尼帕病毒的聚合酶，為針對(duì)這兩種尚無(wú)藥可用的病毒的抗病毒藥物理性設(shè)計(jì)奠定了基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.011

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X