機器之心發(fā)布

過去幾年，AI4Bio 最深入人心的突破，莫過于 Google DeepMind 開發(fā)的 AlphaFold。

它讓 AI 大規(guī)模、接近實驗精度地 “看見” 蛋白質結構。到了 AlphaFold 3，AI 甚至開始進一步理解蛋白、核酸、小分子、離子組成的多組分復合體。

但生命工程真正想要的，不只是看見。

而是設計。設計一個分子，讓它在正確的位置、以正確的方式與目標發(fā)生作用，進而調控通路、改變病理過程，甚至重構某種生命功能。

以核糖體為例，它不僅是蛋白質、RNA 與小分子藥物共同作用的分子機器，也是多種小分子藥物的作用靶點。

這正是 AI 分子設計今天面對的關鍵斷點。

過去的 AI 分子設計并非沒有突破。只是很多能力仍困在 “模態(tài)孤島” 里：蛋白設計、小分子生成與分子對接、核酸結構建模，長期各自為戰(zhàn)。

注：這里的 “模態(tài)” 不是文本/圖像/音頻，而是蛋白質、小分子、核酸等生命分子的不同類別，可以看作是不同類型的 “Token”。

這不是模型數(shù)量問題，而是表征方式、訓練數(shù)據和任務目標被切開之后，AI 很難在同一套框架里連續(xù)理解和設計跨模態(tài)互作。

但真實生命系統(tǒng)從不按這些邊界運行。一個靶點場景中，多模態(tài)共存是常態(tài)。疾病機制的發(fā)生，也往往取決于分子之間如何識別、結合、調控和失衡。

既然生命問題天然跨模態(tài)，分子設計模型為什么還要被模態(tài)的邊界限制？

從全模態(tài)分子設計

走向分子世界模型

“物理學里有四大基本相互作用力。在這個框架下，生物分子之間的作用，本質上都可以理解為電磁相互作用的不同階展開�！�

也就是說，蛋白、核酸、小分子這些標簽，是人類為了理解生命系統(tǒng)而劃定的分類；但在更底層的原子尺度上，分子之間遵循的是統(tǒng)一的物理相互作用規(guī)律。

既然底層物理統(tǒng)一，學習分子互作的 AI，也不該被模態(tài)標簽限制。

這套極具穿透力的底層解釋，來自一位 “很不單模態(tài)” 的年輕科學家。

張昊天本科階段同時修讀浙江大學物理學與藥學，隨后獲得浙江大學醫(yī)學碩士，并進入華盛頓大學計算機方向繼續(xù)研究。從物理的底層規(guī)律、醫(yī)學的生命表象，到計算機的建模推演，張昊天本人的學術軌跡，同時也是對 “打破邊界” 最生動的注腳。

這樣的交叉學科背景，讓他既能從原子尺度理解分子作用，也能從模型視角重構分子設計問題。

此前，由張昊天作為一作兼共同通訊作者在臨港實驗室聯(lián)合上海浦江實驗室、華盛頓大學、哈佛大學、MIT 等科研力量共同推進的ODesign開源科研項目，定位于全球首個面向全模態(tài)的分子設計基座模型。

• 論文地址：https://odesign1.github.io/static/pdfs/technical_report.pdf
• 試用地址：https://odesign.lglab.ac.cn/

ODesign 試圖把蛋白質、DNA、RNA、小分子與離子等多模態(tài)實體放進同一套生成框架，讓 AI 學習它們之間的相互作用，并在分子整體、功能基序、提示原子三種粒度下，實現(xiàn)任意兩類分子之間的可控設計。

在張昊天看來，該項目要證明的不是 “一個模型能多做幾類任務”，而是一個更底層的問題：如果生命分子的相互作用本來就是跨模態(tài)的，那么模型也必須具備跨模態(tài)學習和生成的能力。否則，任何單一模態(tài)的建模，本質上都是在用一個被截斷的世界去近似真實系統(tǒng)，最終只能依賴大規(guī)模篩選來彌補建模能力的不足。因此，基于研究團隊在分子設計模型上的研究基礎與長期積累，ODesign 嘗試在這一方向上做出探索：在同一生成框架下，對蛋白質、DNA、RNA、小分子與離子等不同模態(tài)進行統(tǒng)一表示，使模型能夠在一定程度上學習它們之間的相互作用，并支持跨模態(tài)的聯(lián)合建模與設計。

ODesign 全模態(tài)生成框架示意，ODesign 將蛋白、DNA、RNA、小分子與離子納入同一生成框架，支持不同分子類型之間的 all-to-all 設計，并可在剛性或柔性靶標條件下生成目標結合分子。來源：《ODesign: A World Model for Biomolecular Interaction Design》

支撐這一野心的，是一支 “從 2024 諾貝爾化學獎實驗室走出來” 的年輕科學家團隊。

2024 年，David Baker 因 “計算蛋白設計” 獲諾貝爾化學獎。ODesign 項目組三位核心成員：張昊天、應可鈞、王佳淇，均來自于 Baker Lab。團隊同時具備前沿 AI 建模能力、計算蛋白設計訓練背景和干濕閉環(huán)理解，是國內少數(shù)真正站在 AI4Science 與生命分子設計交叉處的團隊。

統(tǒng)一表征與涌現(xiàn)

世界模型的雛形

理念上的跨模態(tài)，必須在工程上落地為統(tǒng)一表征。

ODesign 直面的第一個難題是：蛋白、小分子、核酸結構差異極大，如何讓同一套模型真正 “讀懂” 不同分子？

研究團隊的思路，是尋找不同模態(tài)之間可以共享的 “最小化學生成單元”（MCGU）。模型不再把蛋白、小分子、核酸視為割裂對象，而是先拆解到統(tǒng)一的化學基元層面，再通過 Modality Token 和 Unit Token 進行表征。推理時，模型先圍繞共享基元生成，再補齊不同模態(tài)特有的原子信息。

ODesign 的統(tǒng)一表征架構。 模型將不同分子類型的最小化學生成單元抽象為統(tǒng)一 token，并通過 Pairformer 學習其與目標結構之間的相互作用，再由全原子擴散模塊生成滿足空間約束的三維結構。

這不只是工程技巧，更是實現(xiàn)跨模態(tài)遷移的前提：只有在表征層打通壁壘，模型才能學到超越單一分子類型的通用互作規(guī)律，找到一種統(tǒng)一的 “分子語言”。

在這個基礎上，ODesign 還構建了一套以結構預測為基礎的生成式架構。團隊先訓練結構預測框架，再重構信息流和目標函數(shù)，讓模型從 “預測這些分子會形成什么結構”，轉向 “生成一個能按預期發(fā)生作用的新分子”。

前者是理解結構，后者是設計關系。

那么，這種統(tǒng)一表征是否真的帶來了新能力？

目前的驗證結果顯示，ODesign 的價值不只是 “一個模型能做更多任務”，而是它在不同模態(tài)之間表現(xiàn)出了遷移能力。

在蛋白設計上，ODesign 首先證明自己能打。它在計算通量上較 RFDiffusion 提升約 10 倍，在 RFDiffusion2 的 AME 測試集上，ODesign-Flex 實現(xiàn)相較于RFDiffusion2 20 倍設計候選通量的提升。

更關鍵的驗證在低數(shù)據模態(tài)——核酸。相比蛋白，核酸數(shù)據更少，成熟模型也更少。ODesign 在 RNA 單體設計上的成功率約為 RNAFrameFlow 的兩倍；在訓練集外的蛋白 - RNA 復合體零樣本設計中，平均成功率達到 77.9%。這說明它絕非 “蛋白模型披上全模態(tài)外衣”，而是真正把蛋白場景中學到的互作規(guī)律，遷移到了 RNA、DNA 等低數(shù)據模態(tài)。

ODesign 在核酸設計任務中的跨模態(tài)遷移驗證。 在 RNA / DNA 單體生成與蛋白結合 aptamer 設計中，ODesign 展現(xiàn)出向低數(shù)據核酸模態(tài)遷移互作規(guī)律的能力，其中 protein-binding RNA 任務體現(xiàn)了其零樣本設計潛力。

小分子則更接近藥物研發(fā)場景。ODesign 在蛋白結合小分子任務上較 SurfGen 提升超過 40 倍，并覆蓋 DNA/RNA 結合小分子設計。這不再是舊任務刷分，而是觸及了傳統(tǒng)小分子模型無法處理的盲區(qū)。

ODesign 在小分子設計任務中的表現(xiàn)。 在蛋白、DNA、RNA 結合小分子設計中，ODesign 展現(xiàn)出跨靶標類型生成小分子的能力，開始覆蓋傳統(tǒng)專家模型更難處理的跨模態(tài)設計組合。

計算指標之外，最終還要看濕實驗，也就是在真實生物實驗體系中被檢測、篩選和確認。

據張昊天介紹，ODesign 已在 8 個靶點上獲得 nM 級至 pM 級親和力的候選分子。與 RFDiffusion、BindCraft、BoltzGen、PXDesign 等方法相比，ODesign 在 protein design 上將 binding affinity 提升數(shù)倍至數(shù)百倍。這標志著 ODesign 開始真正進入生物實驗體系。

統(tǒng)一生成、跨模態(tài)遷移與實驗驗證的跑通，正是 “分子世界模型雛形” 的價值所在。它證明模型終于跨過了模態(tài)邊界，開始學習分子世界更底層的相互作用規(guī)律

從基座到閉環(huán)

重構科學發(fā)現(xiàn)的基礎設施

但 ODesign 作為一個開源科研型項目，對團隊而言還不是終點。作為一個原型機，它驗證了統(tǒng)一生成與跨模態(tài)遷移的可行性，卻距離一個真正的微觀分子世界模型還有一段距離。除此之外，它尚未被封裝成可規(guī)模化、可驗證、可容錯的產業(yè)工具。真正的挑戰(zhàn)在于：如何從一個能生成分子的模型，進化為一個能參與真實藥物研發(fā)全流程的系統(tǒng)。

為解決這個問題，張昊天決定獨立出來，聯(lián)合應可鈞、王佳淇等志同道合的小伙伴，共同創(chuàng)立了英靈殿科技，并完成由五源資本領投的首輪融資

張昊天團隊從技術路徑出發(fā)，將這條道路拆解為三個清晰的臺階：AI4BioAI4AIAI4Phy

短期看，AI4Bio 是商業(yè)化入口，從真實生物分子設計任務切入，服務藥企和科研機構。在真實藥物研發(fā)里，模型不能只看結合力，還要面對毒性、滲透性、免疫原性、可合成性等多重約束。

中期看，AI4AI 指向自我迭代的科學智能框架。

今天 AI4Science 的一個現(xiàn)實困境是，很多模型能刷新 Benchmark，卻很難真正說服客戶。問題不只是結果不夠好，也在于模型輸出往往還是黑盒：它為什么這么設計？依據是什么？失敗了該往哪里改？

AI4AI 想解決的，正是這個問題。它把非結構化文獻、實驗數(shù)據和模型輸出整理成可導航的知識拓撲，讓模型不只是給一個答案，而是能圍繞假設提出、歸因評估和結果優(yōu)化繼續(xù)推理。

再往后，則是 AI4Phy，也就是自驅動實驗室。

模型生成候選，實驗系統(tǒng)進行合成、純化、測試，結果再回到模型里，推動下一輪設計。這個循環(huán)一旦跑起來，模型就不再只是吃歷史數(shù)據，而是在真實反饋中持續(xù)校正自己。

這才是分子世界模型和普通生成模型真正拉開距離的地方。

普通生成模型可以給出候選。世界模型要理解的是：一個分子設計進入真實物理世界后，會發(fā)生什么，會失敗在哪里，又該如何修正。

做到這一步，拼的就不只是模型能力，而是團隊能否同時理解科學問題、實驗反饋和產業(yè)流程。

這也是英靈殿團隊結構值得關注的原因。張昊天橫跨物理、藥學、醫(yī)學與計算機；CTO 應可鈞擁有哈佛生物醫(yī)學與計算機背景，并有斯坦福醫(yī)學院和 Baker Lab 博士后經歷；聯(lián)合創(chuàng)始人王佳淇則長期從事大模型與計算生物學交叉研究。

這種交叉結構，正對應了 AI Biotech 最難的一環(huán)：模型生成出來的東西，必須被生物學問題定義，被化學規(guī)則約束，被實驗體系驗證，最后還要被產業(yè)流程接住。

這支從 Baker Lab 走出來的團隊，也讓五源資本愿意下注早期。投資人表示，團隊兼具算法能力、生命科學理解、干濕閉環(huán)能力和企業(yè)家精神，是他們愿意長期陪伴的科學創(chuàng)業(yè)力量。

當分子之間的相互作用開始被模型統(tǒng)一學習、生成和驗證，AI4Bio 的敘事邏輯正在發(fā)生變化。它不再只是更快地發(fā)現(xiàn)候選分子，而是讓科學家以一種更可編程的方式提出假設、生成設計、進入實驗，再用真實結果反哺模型。

AlphaFold 讓 AI4Bio 的第一場革命發(fā)生在“看見結構”，而英靈殿科技想挑戰(zhàn)的，是下一步：讓 AI 不只是理解生命分子如何相互作用，而是能夠模擬、設計微觀世界的動態(tài)過程，最終走向對生命功能本身的模擬與重構