鐵死亡是鐵離子依賴(lài)性調(diào)控性細(xì)胞死亡，現(xiàn)已成為生命醫(yī)學(xué)領(lǐng)域國(guó)際前沿與研究熱點(diǎn)，是探索生命本質(zhì)、攻克重大疾病、研發(fā)原創(chuàng)新藥的核心突破口。細(xì)胞鐵池穩(wěn)態(tài)、谷胱甘肽抗氧化、脂質(zhì)過(guò)氧化三大核心軸共同決定鐵死亡的啟動(dòng)、進(jìn)程與轉(zhuǎn)歸。圍繞抗氧化與脂質(zhì)過(guò)氧化通路，領(lǐng)域已發(fā)現(xiàn) GPX4、FSP1 等里程碑式靶點(diǎn)；然而，真正居于鐵死亡上游、起到?jīng)Q定性驅(qū)動(dòng)作用的「細(xì)胞鐵池」精密調(diào)控機(jī)制，長(zhǎng)期未能實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵突破，成為領(lǐng)域懸而未決的世界難題和「世界遺憾」。

北京時(shí)間 4 月 27 日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）聯(lián)合王福俤教授團(tuán)隊(duì)（公共衛(wèi)生學(xué)院）、閔軍霞教授團(tuán)隊(duì)（轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院），并攜手上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院巴乾研究員，在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》（Cell）在線(xiàn)發(fā)表重磅研究成果，徹底破解這一長(zhǎng)期懸而未決的科學(xué)難題。該研究首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞鐵代謝核心調(diào)控蛋白 MARCH7，揭示其通過(guò) 「雙通路總控」機(jī)制，同時(shí)抑制鐵的過(guò)量攝入與異常釋放，因此將 MARCH7 定義為「FerroGuardian 鐵衛(wèi)士」，從根本上填補(bǔ)了鐵死亡領(lǐng)域上游鐵調(diào)控機(jī)制的核心空白。團(tuán)隊(duì)還原創(chuàng)構(gòu)建 MARCH7 可視化探針，并通過(guò)高內(nèi)涵篩選首次鑒定出特異性小分子穩(wěn)定劑 EmodAn，在兩種重大心臟疾病動(dòng)物模型中展現(xiàn)出顯著器官保護(hù)效果，為鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病的新藥研發(fā)提供了源頭創(chuàng)新靶點(diǎn)與全新策略。

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 21 級(jí)博士生黃文祥 (已畢業(yè))、22 級(jí)博士生王睿君 (已畢業(yè))、博士后楊鑫泉和楊雙杰為本文共同第一作者。

協(xié)同攻堅(jiān)：三位科學(xué)家共筑「鐵科學(xué)」新版圖

這項(xiàng)系統(tǒng)性工程的背后，是張強(qiáng)研究員、王福俤教授和閔軍霞教授三位核心科學(xué)家的深度協(xié)同與優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。

作為國(guó)際鐵死亡與鐵代謝領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)者和領(lǐng)軍人物，王福俤教授早在數(shù)年前就洞察到，鐵死亡研究必須從「脂質(zhì)過(guò)氧化」的單一視角轉(zhuǎn)向「鐵代謝調(diào)控」的全局視野，并全球首次提出「鐵死亡信號(hào)」「FerroLipid 鐵脂調(diào)控」原創(chuàng)理論。「這項(xiàng)工作的核心科學(xué)問(wèn)題，是我們大團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期深耕的方向?！雇醺d教授強(qiáng)調(diào)，「鐵池失衡不僅僅是鐵死亡的結(jié)果，更是其原始驅(qū)動(dòng)因素。找到既能感知鐵水平、又能雙向調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)的『總開(kāi)關(guān)』，是領(lǐng)域最核心的科學(xué)使命，更是我們的夢(mèng)想?！?/p>

閔軍霞教授則從臨床轉(zhuǎn)化角度進(jìn)行了整體設(shè)計(jì)：「我們不僅要發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，更要證明它可成藥。因此，我們從課題設(shè)計(jì)之初就規(guī)劃了從『機(jī)制闡明』到『藥物篩選』，再到『動(dòng)物驗(yàn)證』的全鏈條研究路徑?！?/p>

而將這一宏大科研藍(lán)圖變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)的，是張強(qiáng)研究員帶領(lǐng)的技術(shù)驅(qū)動(dòng)型團(tuán)隊(duì)。他主導(dǎo)了從多組學(xué)篩選、機(jī)制解析，到熒光探針設(shè)計(jì)、高內(nèi)涵藥物篩選的全鏈條全新技術(shù)攻堅(jiān)。正是依托他團(tuán)隊(duì)搭建的獨(dú)特成像平臺(tái)和系統(tǒng)的篩選體系，MARCH7 這一全新靶點(diǎn)得以被發(fā)現(xiàn)，EmodAn 得以被成功鑒定，實(shí)現(xiàn)從 0 到 1 的突破。王福俤教授由衷贊嘆： 張強(qiáng)團(tuán)隊(duì)搭建的蛋白精準(zhǔn)篩查與成像體系，如同穿透生命迷霧的『科學(xué)之眼』，又如直抵核心機(jī)制的『攻堅(jiān)利劍』，讓原本深藏的科學(xué)設(shè)想一一變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)；而閔軍霞教授對(duì)鐵死亡本質(zhì)的深刻洞察與精準(zhǔn)把控，則如浩瀚星河中的恒久星光，指引方向、照亮前路。

正是王福俤和閔軍霞兩位教授對(duì)課題的頂層設(shè)計(jì)、系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)體系支撐和科學(xué)方向的精準(zhǔn)把控，以及在應(yīng)對(duì)《細(xì)胞》期刊審稿人嚴(yán)苛問(wèn)題時(shí)反復(fù)斟酌、補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度，加之張強(qiáng)研究員團(tuán)隊(duì)精湛的技術(shù)攻堅(jiān)與系統(tǒng)性的實(shí)驗(yàn)推進(jìn)，才最終確保了這項(xiàng)里程碑式工作的順利誕生。三位科學(xué)家緊密協(xié)作，堪稱(chēng)「戰(zhàn)略科學(xué)家領(lǐng)航+技術(shù)科學(xué)家攻堅(jiān)」協(xié)同創(chuàng)新的典范。

三位老師照片

漫長(zhǎng)的摸索：一位博士生「沉下心」的科研攻堅(jiān)長(zhǎng)征

重大原創(chuàng)科研突破，從來(lái)離不開(kāi)長(zhǎng)期的堅(jiān)守與嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆e淀。本研究的系統(tǒng)性工作，始于論文第一作者黃文祥在博士研究生階段的系統(tǒng)性探索。在張強(qiáng)研究員的指導(dǎo)下，他圍繞泛素蛋白酶體系統(tǒng)調(diào)控鐵死亡這一前沿科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展攻關(guān)。研究初期，由于篩選體系與驗(yàn)證方法尚未完善，關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題的探索一度面臨瓶頸。

面對(duì)困難，黃文祥始終保持嚴(yán)謹(jǐn)求實(shí)、迎難而上的治學(xué)態(tài)度。他系統(tǒng)梳理領(lǐng)域進(jìn)展，重新構(gòu)建實(shí)驗(yàn)體系與評(píng)價(jià)方法，依托泛素化組學(xué)、蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組多組學(xué)聯(lián)合篩選策略，結(jié)合高通量功能驗(yàn)證體系，經(jīng)過(guò)大量重復(fù)與嚴(yán)謹(jǐn)比對(duì)分析，最終確證 MARCH7 為鐵死亡調(diào)控的關(guān)鍵全新因子。在后續(xù)機(jī)制解析工作中，團(tuán)隊(duì)始終堅(jiān)持嚴(yán)格對(duì)照、扎實(shí)驗(yàn)證、可重復(fù)可追溯的科研準(zhǔn)則，歷經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)與嚴(yán)密論證，系統(tǒng)闡明了 MARCH7 介導(dǎo)鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控、進(jìn)而抑制鐵死亡的完整分子機(jī)制。正是這種甘于沉寂、精益求精、嚴(yán)謹(jǐn)務(wù)實(shí)的科學(xué)素養(yǎng)，為這項(xiàng)里程碑成果奠定了堅(jiān)實(shí)可靠的機(jī)制基礎(chǔ)。

王福俤教授贊揚(yáng)道：「黃文祥就是奔跑在科學(xué)創(chuàng)新田野上的一匹不知疲倦的千里馬駒，充滿(mǎn)活力、韌勁與執(zhí)著，腳踏實(shí)地、一往無(wú)前，是青年人學(xué)習(xí)的樣板?！?/p>

黃文祥實(shí)驗(yàn)照片

顛覆認(rèn)知：發(fā)現(xiàn)鐵死亡的「雙柄總閥門(mén)」MARCH7

鐵死亡的發(fā)生，依賴(lài)于細(xì)胞內(nèi)鐵過(guò)載所驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)過(guò)氧化。此前，科學(xué)界對(duì)鐵進(jìn)入細(xì)胞（通過(guò) TFR1 受體）以及鐵從鐵蛋白儲(chǔ)存庫(kù)中釋放（通過(guò) NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白自噬）已有基本認(rèn)識(shí) ——TFR1 和 NCOA4 堪稱(chēng)鐵代謝調(diào)控的兩員干將，但一個(gè)根本性的問(wèn)題始終存在：在這兩員干將之上，是否還有一位更上游的「統(tǒng)帥」，能夠統(tǒng)一調(diào)度鐵的流入與流出？

本研究通過(guò)多組學(xué)篩選，首次鑒定出 E3 泛素連接酶 MARCH7 是鐵死亡中調(diào)控鐵代謝的關(guān)鍵分子。進(jìn)一步的深入探索中，團(tuán)隊(duì)逐漸明晰了 MARCH7 蛋白在細(xì)胞鐵死亡中的精密雙通路調(diào)控機(jī)制：它一方面通過(guò)泛素化降解 NCOA4 蛋白來(lái)螯合鐵離子；另一方面泛素化 TFR1 蛋白并控制其空間轉(zhuǎn)位來(lái)抑制鐵離子的吸收，最終以一種「上游總閥門(mén)」的模式操控細(xì)胞內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)為理解細(xì)胞如何主動(dòng)限制鐵過(guò)載以抵御鐵死亡，提供了全新的分子機(jī)制。

MARCH7 介導(dǎo)鐵代謝和鐵死亡的機(jī)制分析

開(kāi)拓藍(lán)海：為 First-in-class 原創(chuàng)新藥提供源頭核心靶點(diǎn)

長(zhǎng)期以來(lái)，鐵死亡領(lǐng)域藥物研發(fā)局限于脂質(zhì)過(guò)氧化下游抑制（如 Ferrostatin1），靶點(diǎn)單一、轉(zhuǎn)化受限。MARCH7 的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)，徹底打破困局，開(kāi)辟 「上游調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)、主動(dòng)防御鐵死亡」全新賽道，實(shí)現(xiàn)研發(fā)從 「被動(dòng)抑制」到 「主動(dòng)修復(fù)」的范式革新。

「我們的研究深化了鐵在鐵死亡中的核心調(diào)控認(rèn)知?！归h軍霞教授強(qiáng)調(diào)，「MARCH7 作為鐵穩(wěn)態(tài)雙通路總控開(kāi)關(guān)，是全新原創(chuàng)靶點(diǎn)，為 First-in-class 藥物研發(fā)奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)?！?/p>

依托該發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊(duì)通過(guò)高內(nèi)涵篩選，從上千個(gè)天然產(chǎn)物中首次鑒定出特異性小分子 EmodAn，可高效穩(wěn)定 MARCH7、抑制其降解。在阿霉素誘導(dǎo)性心肌病、心肌缺血再灌注損傷兩種重大心臟疾病模型中，EmodAn 療效顯著優(yōu)于 Ferrostatin1，可顯著減輕心肌損傷、降低死亡率。

這一突破證實(shí)，靶向激活內(nèi)源性「鐵衛(wèi)士」MARCH7，是更上游、高效、安全的干預(yù)策略，可廣泛應(yīng)用于鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)重大疾病，為全球原創(chuàng)新藥研發(fā)開(kāi)辟全新賽道，具備重大臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。

開(kāi)創(chuàng)未來(lái)：從「浙大鐵力量」到全球引領(lǐng)

《Cell》的匿名評(píng)審專(zhuān)家對(duì)該研究給予高度評(píng)價(jià)：「我相信這些發(fā)現(xiàn)將引發(fā)廣泛關(guān)注，將促進(jìn) MARCH7 在鐵死亡中作用的進(jìn)一步研究?！埂冈撗芯繜o(wú)疑為鐵死亡提供了全新機(jī)制見(jiàn)解，作者們付出的巨大努力值得充分肯定?！?/p>

「這項(xiàng)研究是典型的浙大協(xié)同創(chuàng)新模式?！箯垙?qiáng)研究員表示，在王福俤教授、閔軍霞教授的戰(zhàn)略布局與統(tǒng)籌下，技術(shù)團(tuán)隊(duì)充分發(fā)揮專(zhuān)業(yè)優(yōu)勢(shì)，三方深度聯(lián)動(dòng)、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，構(gòu)建起 「臨床問(wèn)題導(dǎo)向 — 基礎(chǔ)機(jī)制闡明 — 靶點(diǎn)挖掘 — 藥物篩選驗(yàn)證」的全鏈條研究體系，實(shí)現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的無(wú)縫銜接。目前，合作團(tuán)隊(duì)正圍繞更前沿、更系統(tǒng)、更具突破性的科學(xué)問(wèn)題，持續(xù)推進(jìn)深度協(xié)同創(chuàng)新。

王福俤教授指出：「這項(xiàng)研究的價(jià)值，遠(yuǎn)不止于發(fā)現(xiàn)一個(gè)新分子、揭示一套新機(jī)制，更從根本上重塑了鐵死亡領(lǐng)域的認(rèn)知格局。我們首次找到調(diào)控鐵穩(wěn)態(tài)失衡的上游『總開(kāi)關(guān)』——MARCH7，證實(shí)細(xì)胞可通過(guò)主動(dòng)調(diào)控鐵代謝、遏制鐵過(guò)載來(lái)抵御鐵死亡，標(biāo)志著鐵死亡研究正式從『脂質(zhì)單一調(diào)控』的單核驅(qū)動(dòng)時(shí)代，邁入『鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控 + 脂質(zhì)調(diào)控』的雙核協(xié)同時(shí)代。這一突破，必將改寫(xiě)全球鐵死亡及相關(guān)疾病的研究范式與教科書(shū)體系?！?/p>

閔軍霞教授由衷感慨：「從臨床轉(zhuǎn)化來(lái)看，這一突破徹底打破傳統(tǒng)研發(fā)瓶頸，為鐵穩(wěn)態(tài)失衡相關(guān)疾病開(kāi)辟了全新藥物賽道。相較于以往被動(dòng)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，我們?nèi)缃窨杉せ罴?xì)胞自身鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)控能力，實(shí)現(xiàn)更上游、更精準(zhǔn)、更安全的干預(yù)。團(tuán)隊(duì)已成功鑒定首個(gè) MARCH7 特異性小分子穩(wěn)定劑 EmodAn，并建成『臨床需求 — 分子機(jī)制 — 靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn) — 藥物篩選 — 動(dòng)物驗(yàn)證』的全鏈條創(chuàng)新體系。下一步，我們將全力推進(jìn)臨床前研究與臨床試驗(yàn)，力爭(zhēng)把這項(xiàng)原創(chuàng)成果轉(zhuǎn)化為真正惠及患者的新藥，為重大疾病防治貢獻(xiàn)中國(guó)智慧與浙大力量?！?/p>

團(tuán)隊(duì)合影照片

該項(xiàng)研究由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院張強(qiáng)研究員、王福俤教授、閔軍霞教授、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院巴乾研究員，山東博觀(guān)成像生物科技有限公司吳軍兵博士擔(dān)任共同通訊作者。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院 2021 級(jí)博士生研究生黃文祥、2022 級(jí)博士生研究生王睿君，博士后楊鑫泉和楊雙杰為共同第一作者。本研究得到了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉志紅院士、浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院徐浩新教授和浙江理工大學(xué)付彩云教授的指導(dǎo)支持，以及浙江凱萊普公司孔子青博士和浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院博士后孟凡超的大力幫助。本研究獲得了多項(xiàng)國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市東方英才拔尖計(jì)劃，中國(guó)博士后面上基金和浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)基金等項(xiàng)目的資助。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00388-0

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