阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是 以β-淀粉樣蛋白 (Amyloid β， Aβ) 沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)元丟失為主要病理改變、以記憶力下降、認知功能障礙和社會生活功能喪失為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病。預(yù)計至2050年全球AD患者將達1.39億。我國的AD及其他癡呆患病率、死亡率略高于全球平均水平。隨著我國人口老齡化進程的加速，阿爾茨海默病的發(fā)病率和死亡率迅速上升，給家庭、社會及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成嚴重負擔。無論是傳統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)藥物，還是近年獲批的抗Aβ單克隆抗體，均存在療效有限等臨床問題。因此探究AD發(fā)病機制，發(fā)掘出相應(yīng)的藥物治療靶點，有望在抗AD藥物研發(fā)上形成新的突破。

近日，吉林大學(xué)劉晉宇教授、劉曉梅教授在Aging cell上發(fā)表題為PBX1 Improves Cognition and Reduces Amyloid-β Pathologyin APP/PS1 Mice by Transcriptionally Activating theCRTC2–CREB Pathway的文章。發(fā)現(xiàn)前B細胞白血病轉(zhuǎn)錄因子1(PBX1)通過激活CRTC2-CREB信號通路，減少AD模型中Aβ沉積、Tau蛋白磷酸化，延長神經(jīng)元存活時間，恢復(fù)神經(jīng)元突出長度和復(fù)雜性，改善小鼠空間記憶和學(xué)習(xí)能力。這一重要發(fā)現(xiàn)為AD病理機制研究提供了全新的視角，也為AD防治藥物的提供了一個全新的治療靶點。

前B細胞白血病因子1（Pre-B-cell leukemia transcription factor 1，PBX1）是TALE同源域蛋白家族成員，在誘導(dǎo)神經(jīng)定向分化、維持成熟神經(jīng)元形態(tài)完整性和促進細胞存活等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究表明，作為PBX1的抑制因子，PBX1相互作用蛋白1 (PBX1 Interacting Protein 1)，在AD患者腦組織中異常高表達，且其表達水平與Aβ沉積及神經(jīng)原纖維纏結(jié)顯著正相關(guān)，提示AD患者中PBX1功能可能受抑制。另外遲發(fā)性AD患者的尸檢數(shù)據(jù)顯示，PBX1轉(zhuǎn)錄水平與病理嚴重程度呈顯著負相關(guān)?；诖耍芯繄F隊提出如下科學(xué)假設(shè)：PBX1功能失調(diào)可能在AD疾病發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究團隊首先通過公共數(shù)據(jù)庫分析，結(jié)合動物實驗，研究發(fā)現(xiàn)PBX1在 AD患者海馬組織及APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠海馬CA1區(qū)表達顯著下調(diào)。進一步體外實驗表明：敲低PBX1，減少神經(jīng)元突起復(fù)雜性，促進神經(jīng)元凋亡；而過表達PBX1則逆轉(zhuǎn)這些效應(yīng)，并降低可溶性 Aβ的水平。在APP/PS1小鼠的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元特異性過表達了PBX1，小鼠腦內(nèi)的Aβ斑塊負荷和可溶性Aβ寡聚體水平顯著降低，并降低海馬神經(jīng)元損傷。行為學(xué)實驗表明， PBX1過表達能顯著逆轉(zhuǎn)AD模型小鼠的 空間記憶與學(xué)習(xí)能力缺陷。上述結(jié)果表明PBX1在抑制Aβ所致AD病理損傷和功能行為中發(fā)揮重要作用。

為了探討PBX1抑制AD病理損傷機制，研究團隊通過生物信息學(xué)分析，預(yù)測轉(zhuǎn)錄因子PBX1可能調(diào)控CREB的共激活因子CRTC2。雙熒光素酶報告基因顯示PBX1可顯著激活CRTC2啟動子。ChIP-qPCR結(jié)果顯示PBX1蛋白特異性結(jié)合于CRTC2啟動子區(qū)域；激光共聚焦顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)：PBX1增強了CRTC2與磷酸化CREB在細胞核內(nèi)的共定位。功能挽救實驗發(fā)現(xiàn)在過表達PBX1的AD細胞模型中敲低CRTC2，可逆轉(zhuǎn)過表達PBX1所引起的Aβ水平降低、細胞凋亡減少以及Tau蛋白磷酸化水平下降。上述結(jié)果表明，PBX1通過直接結(jié)合并轉(zhuǎn)錄激活CRTC2，促進CRTC2-pCREB核內(nèi)復(fù)合物的形成，激活下游的神經(jīng)保護通路，抑制AD病理進程，改善小鼠認知障礙。綜上所訴，原發(fā)團隊首次提出并驗證 PBX1-CRTC2-CREB信號軸在對抗AD核心病理特征中的關(guān)鍵作用，提示PBX1有望成為新一代的抗AD藥物。

吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院博士研究生劉子楠為論文的第一作者。吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院劉晉宇教授和劉曉梅教授為論文的共同通訊作者 。

原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70311

制版人：十一

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