撰文丨王聰

編輯丨王多魚(yú)

排版丨水成文

盡管藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了諸多進(jìn)展，但仍有約 90% 的可成藥疾病靶點(diǎn)缺乏小分子藥物。隨著諸如AlphaFold等蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，全基因組藥物發(fā)現(xiàn)已成為一個(gè)更可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。然而，目前使用的虛擬篩選（Virtual Screening）工具遠(yuǎn)不能滿(mǎn)足這一需求。現(xiàn)有的方法（無(wú)論是經(jīng)典的分子對(duì)接還是深度學(xué)習(xí)方法），仍存在著計(jì)算成本都太高、無(wú)法覆蓋全基因組靶點(diǎn)等問(wèn)題。

因此，研究人員希望能夠開(kāi)發(fā)出一種有效的全基因組虛擬篩選方法，以快速識(shí)別人類(lèi)基因組中每個(gè)可成藥靶點(diǎn)的小分子配體。

如今，這一局面正被打破。來(lái)自清華大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)推出了 AI 驅(qū)動(dòng)的超高通量藥物虛擬篩選平臺(tái)——DrugCLIP，首次實(shí)現(xiàn)全基因組規(guī)模的虛擬篩選，將傳統(tǒng)方法需數(shù)年的計(jì)算任務(wù)壓縮至 24 小時(shí)內(nèi)，效率提升最高達(dá) 1000 萬(wàn)倍。

該研究于 2026 年 1 月 8 日，清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）蘭艷艷教授聯(lián)合清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院學(xué)院張偉副教授、閆創(chuàng)業(yè)副教授及化學(xué)系劉磊教授（賈寅君、高博文、譚佳鑫、鄭濟(jì)青和洪鑫為論文共同第一作者），在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Deep contrastive learning enables genome-wide virtual screening 的研究論文，該研究旨在通過(guò) AI 技術(shù)構(gòu)建快速且精準(zhǔn)的藥物篩選引擎，為后 AlphaFold時(shí)代的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供新范式。

三大突破：速度、精度、覆蓋面的全面革新

研究團(tuán)隊(duì)面對(duì)的首要挑戰(zhàn)是計(jì)算效率。傳統(tǒng)分子對(duì)接方法如同「試鑰匙」，需要將每個(gè)小分子與蛋白口袋進(jìn)行三維匹配，耗時(shí)長(zhǎng)且計(jì)算量大。即使使用最新硬件，篩選 10 億分子對(duì)應(yīng)單個(gè)靶點(diǎn)，也需上萬(wàn) CPU 核心運(yùn)行兩周時(shí)間。

而DrugCLIP的創(chuàng)新之處在于，將虛擬篩選轉(zhuǎn)化為「語(yǔ)義搜索」任務(wù)。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)比學(xué)習(xí)，讓 AI 同時(shí)學(xué)習(xí)蛋白口袋和小分子的向量表示，使兩者在共享的潛在空間中對(duì)齊，從而實(shí)現(xiàn)超快速且精準(zhǔn)的虛擬篩選。

具體而言，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了兩階段訓(xùn)練策略：先利用自創(chuàng)的 ProFSA 策略生成 550 萬(wàn)偽蛋白-配體對(duì)進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，再使用 4 萬(wàn)個(gè)實(shí)驗(yàn)測(cè)定的復(fù)合物結(jié)構(gòu)微調(diào)。這種設(shè)計(jì)使模型不依賴(lài)精確的局部幾何結(jié)構(gòu)，即使僅憑 AlphaFold 預(yù)測(cè)的蛋白結(jié)構(gòu)也能做出準(zhǔn)確結(jié)合預(yù)測(cè)。

DrugCLIP 框架

在標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試集 DUD-E 和 LIT-PCBA 上，DrugCLIP 的 EF1%（衡量前1%化合物中活性分子富集能力）全面超越傳統(tǒng)對(duì)接方法和深度學(xué)習(xí)模型，速度更是提升數(shù)個(gè)數(shù)量級(jí)。

濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：從精神疾病靶點(diǎn)到不可成藥靶點(diǎn)

為驗(yàn)證實(shí)用性，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)抑郁癥、多動(dòng)癥等疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NET）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

在針對(duì) NET 篩選中，DrugCLIP 從 100 個(gè)候選分子中找出 15 個(gè)抑制率超 60% 的化合物，命中率高達(dá) 15%。其中兩個(gè)抑制劑活性?xún)?yōu)于常用抗抑郁藥安非他酮，且結(jié)構(gòu)新穎——它們不含傳統(tǒng) NET 抑制劑必需的脂肪胺基團(tuán)，卻通過(guò)芳香環(huán)與靶點(diǎn)形成全新相互作用。

更令人振奮的是對(duì)TRIP12的挑戰(zhàn)，該蛋白與癌癥及帕金森病相關(guān)，且該蛋白既無(wú)實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)也無(wú)已報(bào)道的抑制劑，研究團(tuán)隊(duì)僅憑 AlphaFold 預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)，結(jié)合自研的 GenPack 口袋生成優(yōu)化模塊，成功獲得 17.5% 的命中率，兩個(gè)先導(dǎo)化合物親和力達(dá)微摩爾級(jí)別。

全基因組篩選：覆蓋半個(gè)人類(lèi)基因組的化學(xué)空間

最終，研究團(tuán)隊(duì)將 DrugCLIP 推向極致：對(duì)約 1 萬(wàn)個(gè)人類(lèi)蛋白的 AlphaFold 預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，篩選了 5 億個(gè)小分子。

這項(xiàng)需評(píng)估10 萬(wàn)億個(gè)蛋白-配體對(duì)的巨型任務(wù)，僅用 8 塊 A100 GPU 在 24 小時(shí)內(nèi)完成，產(chǎn)出超過(guò) 200 萬(wàn)個(gè)候選分子，覆蓋 2 萬(wàn)多個(gè)口袋，靶點(diǎn)數(shù)量是現(xiàn)有最大生物活性數(shù)據(jù)庫(kù) ChEMBL 的兩倍以上。

利用 DrugCLIP 進(jìn)行超快速全基因組虛擬篩選

所有數(shù)據(jù)已通過(guò) GenomeScreenDB 數(shù)據(jù)庫(kù)（https://drugclip.com）公開(kāi)，涵蓋從激酶到嗅覺(jué)受體等各類(lèi)靶點(diǎn)，為學(xué)術(shù)界提供前所未有的資源。

未來(lái)展望：AI 驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)新范式

DrugCLIP的成功標(biāo)志著藥物發(fā)現(xiàn)正式進(jìn)入「后 AlphaFold 時(shí)代」。隨著 AlphaFold3 等全原子結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型的出現(xiàn)，結(jié)合 DrugCLIP 的高速篩選能力，系統(tǒng)性地探索整個(gè)可成藥基因組，已成為可能。

這項(xiàng)技術(shù)不僅大幅降低新藥研發(fā)門(mén)檻，使缺乏高通量篩選設(shè)備的團(tuán)隊(duì)也能進(jìn)行大規(guī)模虛擬篩選，更將為罕見(jiàn)病、難治性疾病提供全新治療思路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530