2026 年清華大學(xué)第一篇 Science 論文花落清華大學(xué)智能科學(xué)講席教授、智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）院長(zhǎng)張亞勤院士團(tuán)隊(duì)，該學(xué)院的蘭艷艷教授團(tuán)隊(duì)和合作者研發(fā)出一款名為 DrugCLIP 的 AI 工具，能以前所未有的速度和準(zhǔn)確率，為成千上萬(wàn)個(gè)人類蛋白質(zhì)找到潛在的藥物鑰匙。

它只需使用 8 張頂級(jí)顯卡，就能在不到 24 小時(shí)內(nèi)完成超過(guò) 10 萬(wàn)億次蛋白質(zhì)與分子的匹配計(jì)算，為將近一半的人類基因組找到了超過(guò) 200 萬(wàn)個(gè)潛在的候選藥物分子。

這一研究首次完成了覆蓋人類基因組規(guī)模的藥物虛擬篩選，首次打通了從蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵通道，可覆蓋約 1 萬(wàn)個(gè)蛋白靶點(diǎn)、2 萬(wàn)個(gè)蛋白口袋，分析篩選了超過(guò) 5 億個(gè)類藥小分子，借此構(gòu)建了已知最大規(guī)模的蛋白-配體篩選數(shù)據(jù)庫(kù)，目前該數(shù)據(jù)庫(kù)已免費(fèi)面向全球科研社區(qū)開(kāi)放 [1]。

圖 | 蘭艷艷（來(lái)源：https://air.tsinghua.edu.cn/info/1046/120

論文共同一作清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）博士后賈寅君告訴DeepTech：“一方面，我們聚焦于藥物研發(fā)最早期的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)階段，把蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的AI成功進(jìn)一步推進(jìn)到化合物層面，使研究能與化學(xué)家直接對(duì)話；另一方面，我們致力于以組學(xué)視角系統(tǒng)性探索藥物靶點(diǎn)，突破傳統(tǒng)單一靶點(diǎn)研發(fā)模式的局限，旨在通過(guò)對(duì)人類蛋白質(zhì)組的全面篩選，為未來(lái)攻克更多疾病提供新起點(diǎn)。盡管目前距離實(shí)際藥物應(yīng)用仍有 ADME 優(yōu)化、臨床驗(yàn)證等諸多挑戰(zhàn)，但本研究為AI驅(qū)動(dòng)的大規(guī)模靶點(diǎn)探索奠定了基礎(chǔ)?！?/p>

圖 | 賈寅君（來(lái)源：賈寅君）

將以文搜圖原理用于 AI 尋藥

研究中，他們并不是讓 AI 去模擬分子擠進(jìn)蛋白質(zhì)口袋的復(fù)雜物理過(guò)程，而是借鑒了人們?cè)谌粘Ｉ钪谐Ｓ玫囊晕淖炙阉鲌D片的技術(shù)。當(dāng)我們使用搜索引擎以文字搜索圖片，尋找一張符合描述的照片時(shí)，背后的技術(shù)并不是比較像素，而是比較圖片被轉(zhuǎn)換成的一組數(shù)字特征也就是向量。對(duì)于語(yǔ)義相似的文字和圖片來(lái)說(shuō)，它們的特征向量在數(shù)學(xué)空間里的位置會(huì)非常接近。

（來(lái)源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530）

DrugCLIP 也是這么做的，研究人員訓(xùn)練了兩個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)：

第一個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)起著分子編碼器的作用，可以把任何一個(gè)小分子化合物，轉(zhuǎn)換成為一組代表其特征的數(shù)字向量；

第二個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)起著口袋編碼器的功能，可以把蛋白質(zhì)上那個(gè)可以結(jié)合藥物的凹陷區(qū)域也就是結(jié)合口袋，也轉(zhuǎn)換成為一組數(shù)字向量。

訓(xùn)練的目標(biāo)很簡(jiǎn)單：讓能夠結(jié)合的蛋白質(zhì)口袋和分子的向量變得非常相似，也就是在數(shù)字空間里靠得很近；讓不能結(jié)合的向量差異變得很大也就是離得很遠(yuǎn)。

這樣，當(dāng)面對(duì)一個(gè)新的蛋白質(zhì)的時(shí)候，DrugCLIP 只需要做這樣一個(gè)步驟：把這個(gè)蛋白質(zhì)口袋也變成一個(gè)向量，然后去已經(jīng)預(yù)存好的分子向量庫(kù)里，快速地計(jì)算余弦相似度，找出和它最像、也就是最可能結(jié)合的那些分子。這個(gè)過(guò)程非?？欤?yàn)楸举|(zhì)上就是大量的向量點(diǎn)乘運(yùn)算，非常適合使用 GPU 進(jìn)行并行加速。

為了讓 AI 在沒(méi)有足夠真實(shí)數(shù)據(jù)的情況下也能學(xué)好，他們想出了這樣一個(gè)方法：使用蛋白質(zhì)自己假裝藥物來(lái)訓(xùn)練。他們從已知的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中，截取一小段氨基酸鏈比如 3-8 個(gè)氨基酸，把它當(dāng)做偽配體，而它周圍的區(qū)域則被當(dāng)做偽口袋。

蛋白質(zhì)內(nèi)部氨基酸之間的相互作用，與蛋白質(zhì)和藥物分子之間的相互作用原理是相同的。通過(guò)使用這種方法，他們生成了 550 萬(wàn)個(gè)偽復(fù)合物數(shù)據(jù)來(lái)對(duì) AI 進(jìn)行預(yù)訓(xùn)練，從而讓它掌握了識(shí)別結(jié)合模式的基本功。

（來(lái)源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530）

認(rèn)圖不認(rèn)人，無(wú)中生有找新藥

經(jīng)過(guò)訓(xùn)練之后，DrugCLIP 展現(xiàn)出又快又準(zhǔn)的特點(diǎn)，在兩個(gè)權(quán)威的虛擬篩選測(cè)試集 DUD-E 和 LIT-PCBA 上，它的準(zhǔn)確率超過(guò)了包括傳統(tǒng)分子對(duì)接和許多其他深度學(xué)習(xí)模型在內(nèi)的所有基線方法。在速度上，它更是達(dá)到傳統(tǒng)分子對(duì)接方法的上千萬(wàn)倍。在篩選 LIT-PCBA 數(shù)據(jù)集上的所有分子時(shí)，DrugCLIP 的順序計(jì)算只需要 38 秒，而傳統(tǒng)方法需要幾天甚至更久。

DrugCLIP 還展現(xiàn)出認(rèn)圖不認(rèn)人的特點(diǎn)，它無(wú)需依賴精確的蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，針對(duì)蛋白質(zhì)側(cè)鏈的微小錯(cuò)誤不具備敏感性。更重要的是，即使訓(xùn)練數(shù)據(jù)里完全沒(méi)有某個(gè)蛋白質(zhì)家族的信息，它也能很好地為這個(gè)新家族的成員找到潛在配體，具備較強(qiáng)的泛化能力。

DrugCLIP 亦能無(wú)中生有尋找新藥。在濕實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中，針對(duì)抑郁癥靶點(diǎn) 5-羥色胺 2A 受體，它從 78 個(gè)候選分子中找到了 8 個(gè)有活性的激動(dòng)劑，其中最好的分子活性達(dá)到了納摩爾級(jí)別。

針對(duì)另一個(gè)抑郁癥靶點(diǎn)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體，它找到了比常用藥物安非他酮效果更好的新型抑制劑。研究人員甚至使用冷凍電鏡拍下了這些新抑制劑與靶點(diǎn)蛋白緊密結(jié)合的清晰照片，證實(shí)了 AI 預(yù)測(cè)的結(jié)合模式。

（來(lái)源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530）

TRIP12，是一個(gè)與癌癥和神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)，此前既沒(méi)有它與小分子結(jié)合的實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)，也幾乎沒(méi)有已知的抑制劑報(bào)道。為此，研究人員只能使用谷歌 DeepMind 旗下的 AlphaFold2 所預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

然而，即使是在這樣的 hard 模式下，DrugCLIP 結(jié)合該團(tuán)隊(duì)研發(fā)的另一款用于優(yōu)化預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)中的口袋定義的工具 GenPack，竟然取得了 17.5% 的命中率，找到了能夠有效結(jié)合并抑制 TRIP12 活性的苗頭化合物，證明了 DrugCLIP 在探索完全未知的靶點(diǎn)上的巨大潛力。

（來(lái)源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530）

構(gòu)建公共數(shù)據(jù)庫(kù)，助推打造藥物發(fā)現(xiàn)新模式

這項(xiàng)研究的終極結(jié)果，是構(gòu)建了一個(gè)名為 GenomeScreenDB 的公共數(shù)據(jù)庫(kù)。研究人員利用 AlphaFold2 預(yù)測(cè)的整個(gè)人類蛋白質(zhì)組結(jié)構(gòu)，結(jié)合 DrugCLIP 針對(duì) 5 億多個(gè)類藥分子進(jìn)行了全景式掃描，最終為來(lái)自大約 1 萬(wàn)個(gè)人類蛋白質(zhì)的 2 萬(wàn)個(gè)結(jié)合口袋，找到了 200 萬(wàn)個(gè)潛在的候選分子。

這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)所覆蓋的蛋白質(zhì)靶點(diǎn)數(shù)量，是當(dāng)前最全面的生物活性分子數(shù)據(jù)庫(kù) ChEMBL 的兩倍之多，涵蓋了將近一半的人類基因組。從經(jīng)典的激酶靶點(diǎn)、到鮮有研究的溶質(zhì)載體蛋白、甚至嗅覺(jué)受體，在該數(shù)據(jù)庫(kù)中都有預(yù)測(cè)的結(jié)合分子。目前，這些數(shù)據(jù)已在網(wǎng)站和在線服務(wù)平臺(tái)（https://drugclip.com）面向全球科學(xué)家免費(fèi)開(kāi)放。

（來(lái)源：https://drugclip.com）

自此以后，任何一位研究人員即使沒(méi)有太強(qiáng)的計(jì)算資源，也可以輕松查詢到自己感興趣的靶點(diǎn)，快速獲得一些經(jīng)過(guò) AI 預(yù)篩選的候選化合物，并以此作為藥物研發(fā)的起點(diǎn)。這極大地降低了早期藥物發(fā)現(xiàn)的壁壘，尤其有助于針對(duì)那些冷門但是重要的疾病靶點(diǎn)開(kāi)展研究。

（來(lái)源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530）

清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）博士后賈寅君、計(jì)算機(jī)系博士生高博文、生命學(xué)院博士后譚佳鑫、化學(xué)系博士后鄭濟(jì)青以及智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）博士后洪鑫是本次論文的共同一作；通訊作者為智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）蘭艷艷教授，清華大學(xué)生命學(xué)院張偉副教授、閆創(chuàng)業(yè)副教授以及清華大學(xué)化學(xué)系劉磊教授。

在后續(xù)計(jì)劃上，賈寅君表示將主要圍繞兩大方向：一是提升優(yōu)化AI發(fā)現(xiàn)的分子的安全性及成藥性，使其更接近實(shí)際制藥應(yīng)用；二是進(jìn)一步提高AI模型準(zhǔn)確性與分子效力，增強(qiáng)初篩分子的生物學(xué)活性。這兩方面均是未來(lái)真正實(shí)現(xiàn)AI終結(jié)一切人類疾病需要攻克的關(guān)鍵問(wèn)題。

參考資料：

相關(guān)論文：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9530

蘭艷艷官方主頁(yè)：https://yanyanlan.com/

運(yùn)營(yíng)/排版：何晨龍