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一天篩選十萬億次，中國AI找藥又有新突破！

清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）聯(lián)合清華大學(xué)生命學(xué)院、清華大學(xué)化學(xué)系在Science上發(fā)表論文：《深度對(duì)比學(xué)習(xí)實(shí)現(xiàn)基因組級(jí)別藥物虛擬篩選》。

團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一個(gè)AI驅(qū)動(dòng)的超高通量藥物虛擬篩選平臺(tái)DrugCLIP

DrugCLIP能讓AI從海量化學(xué)分子里，迅速篩出那些最有希望和疾病相關(guān)蛋白結(jié)合的“候選藥物分子”。

24小時(shí)內(nèi)，DrugCLIP能完成10萬億次蛋白–分子配對(duì)計(jì)算

依托該平臺(tái)篩選，團(tuán)隊(duì)打通了從AlphaFold結(jié)構(gòu)預(yù)測到藥物發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵通道，不僅為抑郁癥、癌癥、帕金森等疾病篩選出了潛在藥物分子，還首次完成了覆蓋人類基因組規(guī)模的藥物虛擬篩選

目前，相關(guān)數(shù)據(jù)已經(jīng)全部對(duì)外開放。

90%的蛋白靶點(diǎn)難找藥

過去藥物篩選的難點(diǎn)，主要集中在三點(diǎn)上，一是慢，二是無從下手，三是范圍太窄。

先看一個(gè)背景數(shù)字。

人體內(nèi)大約有2萬個(gè)編碼蛋白質(zhì)的基因，其中的相當(dāng)一部分與癌癥、抑郁癥、神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。

但現(xiàn)實(shí)是，目前真正擁有成熟藥物的蛋白靶點(diǎn)，只占其中10%，剩下的90%，還沒找到藥。

△化學(xué)空間大小示意圖（引用：Gastreich, M. BioSolveITDrugSpac

第一個(gè)原因，

傳統(tǒng)的篩選方法，比如分子對(duì)接，需要逐一計(jì)算“這個(gè)分子能不能和這個(gè)蛋白結(jié)合”，一次評(píng)估雖然只要幾秒鐘或幾分鐘，但在現(xiàn)實(shí)情況下，以篩選1萬個(gè)蛋白質(zhì)靶點(diǎn)、每個(gè)靶點(diǎn)面對(duì)10?個(gè)候選分子為例，需完成約1013次蛋白-配體打分。

即便使用當(dāng)前最先進(jìn)的分子對(duì)接工具，也得需要2億CPU天。

第二個(gè)原因，無從下手

很多疾病相關(guān)蛋白根本沒有實(shí)驗(yàn)測出來的三維結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)方法無從下手。

而且在真實(shí)世界里，沒用的分子還遠(yuǎn)比有用的分子多，這些好分子容易被埋沒在噪聲里。

第三個(gè)，范圍太窄

算力成本擺在這兒，只能圍繞熱門靶點(diǎn)篩，工作很難在全基因組的尺度上推進(jìn)。

不過，DrugCLIP正是沖著這三點(diǎn)來的。

給蛋白和分子畫像

先概括一下它的方法，就是先教會(huì)AI為目標(biāo)進(jìn)行畫像，捕捉其結(jié)構(gòu)神韻，再做極速配對(duì)

研究者用對(duì)比學(xué)習(xí)訓(xùn)練了兩個(gè)AI編碼器。

一個(gè)給蛋白質(zhì)上的結(jié)合口袋畫像，另一個(gè)給化學(xué)分子畫像。

“結(jié)合口袋”是指蛋白質(zhì)表面能夠與小分子結(jié)合的特定區(qū)域，這里的“畫像”是指生成特征向量

訓(xùn)練時(shí)，AI會(huì)被明確告知：能結(jié)合的一對(duì)兒，畫像要盡量接近，即對(duì)應(yīng)的特征向量要盡可能相似；不能結(jié)合的，畫像要盡量拉遠(yuǎn)。

這樣一來，AI就能逐漸學(xué)習(xí)并掌握蛋白質(zhì)與分子之間的結(jié)合規(guī)律。

為了讓模型從一開始就領(lǐng)悟這種結(jié)構(gòu)神韻，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一套創(chuàng)新性的預(yù)訓(xùn)練策略。

他們從已有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中，切割出短片段模擬成“假分子”，同時(shí)將周圍區(qū)域當(dāng)作“假口袋”，一次性構(gòu)造出了550萬組訓(xùn)練樣本。

在這套練手?jǐn)?shù)據(jù)上打好基礎(chǔ)后，再用真實(shí)的蛋白-分子數(shù)據(jù)進(jìn)行微調(diào)，保證了泛化能力和精度。

模型訓(xùn)練完成后，真正的篩選過程就變得簡單高效了。

DrugCLIP創(chuàng)新性地將傳統(tǒng)基于物理對(duì)接的篩選流程轉(zhuǎn)化為高效的向量檢索問題。

研究者先把5億個(gè)候選分子全部畫像完存起來，當(dāng)遇到一個(gè)新的蛋白口袋時(shí)，只需要給它生成一個(gè)向量表示，再和所有的分子算相似度、排個(gè)名，排在前面的就是最有希望的候選分子。

該模型結(jié)合對(duì)比學(xué)習(xí)、3D結(jié)構(gòu)預(yù)訓(xùn)練與多模態(tài)編碼技術(shù)，能在三維結(jié)構(gòu)層面精準(zhǔn)建模蛋白-配體間的相互作用。

訓(xùn)練后的高潛力分子將自然聚集于目標(biāo)蛋白口袋的向量鄰域，能夠有效支撐快速的大規(guī)模虛擬篩選。

依托這一機(jī)制，DrugCLIP在128核CPU+8張GPU的計(jì)算節(jié)點(diǎn)上日處理能力達(dá)10萬億次，對(duì)比傳統(tǒng)方法實(shí)現(xiàn)了百萬倍提升。

首次完成了人類基因組規(guī)模的虛擬篩選

速度之外，更關(guān)鍵的是它真能找到有用的分子。

在標(biāo)準(zhǔn)的虛擬篩選基準(zhǔn)測試DUD-E、LIT-PCBA中，DrugCLIP在把有效分子從大量無效分子中提前篩出來這件事上，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)分子對(duì)接工具和多種已有AI方法。

并且在LIT-PCBA數(shù)據(jù)集上篩選速度遠(yuǎn)超其他方法。

而且它對(duì)結(jié)構(gòu)誤差、陌生蛋白家族、從未見過的分子類型都表現(xiàn)得相當(dāng)穩(wěn)定，沒有出現(xiàn)“一換場景就失靈”的問題。

實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證結(jié)果也讓人眼前一亮。

以抑郁癥相關(guān)蛋白為例，研究者從篩選出的78個(gè)分子里，找到8個(gè)能激活這個(gè)蛋白的“激動(dòng)劑”。

其中最好的一個(gè)分子，和蛋白的結(jié)合能力達(dá)到21nM（數(shù)值越小結(jié)合越強(qiáng)，100nM以下就是優(yōu)秀水平），在細(xì)胞系中也有顯著活性。

△畫中的宇宙飛船DrugCLIP作為終極導(dǎo)航者，以前所未有的效率識(shí)別

團(tuán)隊(duì)還與清華大學(xué)閆創(chuàng)業(yè)教授團(tuán)隊(duì)合作，在去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（NET）這一臨床相關(guān)靶點(diǎn)上開展了系列生物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

NET是2024年才剛解析出結(jié)構(gòu)的靶點(diǎn)，是抑郁癥注意缺陷多動(dòng)癥以及疼痛等疾病的重要靶點(diǎn)，目前雖然有多款抑制劑已經(jīng)上市，但是在選擇性等方面仍然有巨大的優(yōu)化空間。

團(tuán)隊(duì)使用DrugCLIP模型從160萬個(gè)候選分子中篩選出約100個(gè)高評(píng)分分子，同位素配體轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)檢測顯示其中15%為有效抑制劑，其中12個(gè)分子結(jié)合能力優(yōu)于現(xiàn)有抗抑郁藥物安非他酮。

相關(guān)復(fù)合物結(jié)構(gòu)已通過冷凍電鏡解析，進(jìn)一步驗(yàn)證了DrugCLIP篩選結(jié)果的生物學(xué)可信度。

DrugCLIP還支持對(duì)AlphaFold預(yù)測的蛋白結(jié)構(gòu)和apo（無配體）狀態(tài)下的蛋白口袋進(jìn)行篩選。

團(tuán)隊(duì)和清華大學(xué)劉磊教授團(tuán)隊(duì)合作，針對(duì)E3泛素連接酶TRIP12（thyroid hormone receptor interactor 12）的HECT結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了虛擬篩選與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

當(dāng)時(shí)這是一個(gè)既沒有實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)、也沒有任何已知抑制劑的蛋白，與癌癥帕金森病密切相關(guān)。

團(tuán)隊(duì)使用DrugCLIP模型對(duì)AlphaFold2預(yù)測的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選，從160萬個(gè)候選分子中高通量篩選出約50個(gè)高評(píng)分分子。

SPR實(shí)驗(yàn)證實(shí)其中10個(gè)分子與TRIP12有結(jié)合能力，兩個(gè)親和力較高的分子也對(duì)TRIP12的泛素連接酶活性有一定的抑制活性。

在單靶點(diǎn)驗(yàn)證之外，DrugCLIP還完成了一次前所未有的全局篩選。

△人類基因組規(guī)模篩選項(xiàng)目覆蓋的蛋白數(shù)目與現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫對(duì)比

研究團(tuán)隊(duì)首次完成了人類基因組規(guī)模的虛擬篩選項(xiàng)目，覆蓋約1萬個(gè)蛋白靶點(diǎn)、2萬個(gè)結(jié)合口袋，分析超過5億個(gè)小分子，富集出200萬余個(gè)高潛力活性分子。

構(gòu)建了目前已知最大規(guī)模的蛋白-配體篩選數(shù)據(jù)庫，為后AlphaFold時(shí)代的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)帶來了新的可能性。

換句話說，這相當(dāng)于為人類近一半的蛋白質(zhì)，都提前找好了潛在的“藥物種子”。

△像一位藝術(shù)家構(gòu)想全新的世界，DrugCLIP框架在廣闊而多維的蛋白

該數(shù)據(jù)庫已面向全球科研社區(qū)開放。

DrugCLIP團(tuán)隊(duì)介紹

DrugCLIP由清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）博士后賈寅君、計(jì)算機(jī)系博士生高博文、生命學(xué)院博士后譚佳鑫、化學(xué)系博士后鄭濟(jì)青以及智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）博士后洪鑫為共同一作。

通訊作者為智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）蘭艷艷教授，生命學(xué)院張偉副教授、閆創(chuàng)業(yè)副教授以及化學(xué)系劉磊教授。

該項(xiàng)目得到了國家科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目、新基石研究基金等項(xiàng)目的支持，同時(shí)還有清華大學(xué)無錫應(yīng)用技術(shù)研究院智能產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心、北京智源人工智能研究院與北京結(jié)構(gòu)高精尖中心等機(jī)構(gòu)的支持。

未來，DrugCLIP將與科研產(chǎn)業(yè)生態(tài)合作伙伴深度合作，在抗癌、傳染病、罕見病等方向加速新靶點(diǎn)與First-in-class藥物的發(fā)現(xiàn)。

值得一提的是，清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）還與北京智源人工智能研究院在2021年聯(lián)合成立了清華（AIR）-智源健康計(jì)算聯(lián)合研究中心

該中心致力于應(yīng)用最前沿的人工智能技術(shù)賦能健康管理、精準(zhǔn)診療與新藥研發(fā)，以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的全新科研范式突破生命健康領(lǐng)域核心技術(shù)。

清華大學(xué)智能產(chǎn)業(yè)研究院（AIR）首席研究員蘭艷艷、智源健康計(jì)算研究中心負(fù)責(zé)人葉啟威任聯(lián)合研究中心主任。

論文地址：https://doi.org/10.1126/science.ads9530
DrugCLIP網(wǎng)址：https://www.drugclip.com