撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

癌癥患者常伴有抑郁癥狀，這通常是由于他們承受的巨大痛苦所致，這促使研究人員思考：某種特定的抗抑郁藥物是否能夠同時(shí)有效治療抑郁和癌癥這兩種疾病？

2026 年 1 月 5 日，海軍軍醫(yī)大學(xué)、江南大學(xué)附屬醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)的研究人員合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上發(fā)表了題為：5-HT reuptake blockade induces pyroptosis in

BRAF

該研究表明，一種常用的抗抑郁藥物——帕羅西汀（paroxetine hydrochloride, PH），竟能有效對(duì)抗惡性黑色素瘤，尤其是那些攜帶

BRAF

黑色素瘤患者通常面臨著雙重挑戰(zhàn)——由于原發(fā)性或獲得性耐藥導(dǎo)致的治療選擇有限，以及患者普遍存在的心理困擾，因此，亟需創(chuàng)新的治療策略。

帕羅西汀如何殺死癌細(xì)胞？

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) 90 種 FDA 批準(zhǔn)的抗抑郁藥進(jìn)行高通量篩選，意外發(fā)現(xiàn)帕羅西汀顯示出強(qiáng)大的抗黑色素瘤活性。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀通過一種獨(dú)特機(jī)制——誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡（Pyroptosis） 來殺傷黑色素瘤細(xì)胞。細(xì)胞焦亡是一種炎癥性程序性細(xì)胞死亡，不同于傳統(tǒng)的細(xì)胞凋亡，其特征是細(xì)胞腫脹、膜破裂和內(nèi)容物釋放。

整個(gè)過程猶如一場(chǎng)精致的“多米諾效應(yīng)”：：帕羅西汀阻斷5-羥色胺（5-HT，又稱為血清素）的再攝取，降低細(xì)胞內(nèi) 5-HT 水平，這導(dǎo)致組蛋白絲氨酸修飾（H3Q5ser） 減少，進(jìn)而影響 DNA 修復(fù)基因的表達(dá)，導(dǎo)致 DNA 損傷積累，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞焦亡。

在人類黑色素瘤細(xì)胞中，這一過程中的細(xì)胞焦亡主要由 GSDMB 蛋白介導(dǎo)，而在小鼠模型中，則由 GSDMC 蛋白執(zhí)行。

克服耐藥性：BRAFi/MEKi 耐藥腫瘤的克星

更令人振奮的是，帕羅西汀對(duì) BRAFi/MEKi 耐藥的黑色素瘤同樣有效。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，耐藥細(xì)胞由于 TPH1（5-HT 合成關(guān)鍵酶）表達(dá)降低，細(xì)胞內(nèi) 5-HT 水平本就處于臨界狀態(tài)，對(duì)帕羅西汀治療更為敏感。

此外，帕羅西汀誘導(dǎo)的細(xì)胞焦亡還能重塑腫瘤免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”（免疫細(xì)胞浸潤(rùn)少）變?yōu)椤盁崮[瘤”，從而增強(qiáng)抗 PD-1 免疫療法的效果。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，帕羅西汀單藥治療就能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，與抗 PD-1 抗體聯(lián)用后效果更加顯著，腫瘤內(nèi) CD8+ T 細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加，激活狀態(tài)增強(qiáng)。

臨床意義：雙贏的治療策略

這一發(fā)現(xiàn)具有多重臨床意義：

1、老藥新用：帕羅西汀是已獲批藥物，安全性已知，可大大縮短臨床轉(zhuǎn)化時(shí)間；

2、雙重功能：既抗抑郁又抗腫瘤，特別適合晚期癌癥患者；

3、克服耐藥：為靶向治療耐藥患者提供新選擇；

4、協(xié)同免疫：為免疫治療不敏感患者帶來新希望。

這項(xiàng)研究不僅揭示了 5-HT 驅(qū)動(dòng)黑色素瘤進(jìn)展中的新功能和作用機(jī)制，還強(qiáng)調(diào)了帕羅西汀是一種具有多種臨床應(yīng)用潛力的黑色素瘤治療候選藥物。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00610-X