KRAS 突變是胰腺導(dǎo)管腺癌（ pancreatic ductal adenocarcinoma ， PDAC ）發(fā)生與進(jìn)展的主要遺傳驅(qū)動(dòng)因素之一，也是腫瘤發(fā)生過程中最早出現(xiàn)的關(guān)鍵分子事件。約 93% 的 PDAC 患者攜帶 KRAS 突變，其中 G12D 變體最為常見，約占 40% 。 KRAS 突變介導(dǎo)的 MAPK 信號(hào)通路持續(xù)異常激活，不僅顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與存活，還引發(fā)廣泛的轉(zhuǎn)錄程序紊亂，從而進(jìn)一步增強(qiáng) PDAC 的侵襲性及治療耐受性。 因此，精準(zhǔn)靶向 KRAS 及其下游 MAPK 通路 已成為 PDAC 治療中的核心策略之一，為改善患者預(yù)后提供了新的治療前景。

組蛋白去乙酰化酶 5 （ histone deacetylase 5 ， HDAC5 ）是 IIa 類 Zn2 ? 依賴性組蛋白去乙?；讣易宓闹匾蓡T。作為關(guān)鍵的支架蛋白， HDAC5 可充當(dāng)乙酰化賴氨酸的 “ 閱讀器 ” ，并募集其他 HDAC 成員共同形成功能復(fù)合物，從而促進(jìn)去乙?；^程。 HDAC5 通過直接或間接介導(dǎo)多種組蛋白及非組蛋白底物的去乙?；?，參與調(diào)控多條致癌信號(hào)通路，在腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、代謝重編程、免疫調(diào)控以及藥物敏感性等過程中發(fā)揮重要作用。 在包括乳腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤類型中，均可觀察到 HDAC5 的異常表達(dá)。然而， 在胰腺癌中， HDAC5 常表現(xiàn)為基因缺失或表達(dá)下調(diào)，其低表達(dá)水平與患者不良預(yù)后顯著相關(guān) ，并參與調(diào)控包括免疫反應(yīng)和脂肪酸代謝在內(nèi)的多種關(guān)鍵生物學(xué)過程。 HDAC5 在腫瘤中的具體功能尚存爭(zhēng)議，可能因組織或腫瘤亞型而呈抑癌或致癌作用。深入解析其分子機(jī)制有助于理解腫瘤生物學(xué)，并為診斷、預(yù)后評(píng)估及治療策略提供理論依據(jù)。

近日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院周穎珂教授、金鑫教授及吳河水教授團(tuán)隊(duì)在J Clin Invest上發(fā)表了題為HDAC5 deficiency induces intrinsic resistance to KRAS inhibition by disrupting c-Mycacetylation–ubiquitination homeostasis的研究論文。

該研究系統(tǒng)闡明了HDAC5缺失在介導(dǎo)KRAS抑制劑先天耐藥中的關(guān)鍵作用。在機(jī)制層面， HDAC5 通過去乙?；?c- Myc 的 K148 位點(diǎn)，促進(jìn) NEDD4 介導(dǎo)的該位點(diǎn)泛素化修飾，從而加速 c- Myc 的蛋白降解。相反， HDAC5 缺失導(dǎo)致 c- Myc 在 K148 位點(diǎn)發(fā)生過度乙酰 化，阻斷其后續(xù)的泛素化及蛋白降解過程。因此，即使在 KRAS – MEK – ERK 信號(hào)通路受到抑制的情況下， c- Myc 的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性仍得以維持，進(jìn)而持續(xù)激活 MAPK 信號(hào)通路并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在 KRAS 抑制條件下存活。進(jìn)一步研究表明，通過藥理學(xué)或遺傳學(xué)手段抑制 c- Myc ，可顯著逆轉(zhuǎn) HDAC5 缺失所介導(dǎo)的耐藥表型，提示一種以“ KRAS – MYC 雙節(jié)點(diǎn)阻斷”為核心的潛在治療策略。此外， HDAC5 的表達(dá)水平及 c- Myc 的乙?；癄顟B(tài)有望作為預(yù)測(cè) KRAS 抑制劑治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物。上述研究為解析 KRAS 抑制劑耐藥機(jī)制提供了新的分子基礎(chǔ)，并為 PDAC 的精準(zhǔn)治療和聯(lián)合治療策略的開發(fā)提供了重要理論依據(jù)。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院周穎珂教授、金鑫教授 （現(xiàn) 已 就職于中南大學(xué)湘雅二附院） 及吳河水教授 為該論文共同通訊作者。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院陳韜羽博士，余海新教授，汪科杉教授為 該 論文共同第一作者。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41379561/

制版人：十一

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