在肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域， KRAS G12C 突變是常見靶點(diǎn)，但單一靶向藥物治療療效有限，如何提升患者緩解率、延緩疾病進(jìn)展、改善生存質(zhì)量，是全球臨床亟待解決的難題。

基于這一臨床痛點(diǎn)， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王潔教授、仲佳教授、段建春教授，攜手北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院趙軍教授，開展了一項(xiàng)開放標(biāo)簽多中心單臂 1/2a 期臨床試驗(yàn)（ NCT05288205 ）。 該研究 評(píng)估了戈來(lái)雷塞（ KRAS G12C 抑制劑）聯(lián)合 Sitneprotafib （ SHP2 抑制劑）治療 KRAS G12C 突變晚期非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC ）的療效和安全性，并通過基線腫瘤組織和血漿 ctDNA 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)探索療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。相關(guān)成果 以：Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial. Lancet Respir Med為題發(fā)表在Lancet Respiratory Medicine雜志 。

研究 將戈來(lái)雷塞 +sitneprotafib 雙靶聯(lián)合方案前移至一線，評(píng)估其在 KRAS G12C 突變晚期 NSCLC 患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及抗腫瘤活性。共納入 171 例符合條件的患者，包括 102 例初治患者， 39 例既往接受過系統(tǒng)治療但未接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的經(jīng)治患者， 30 例既往接受過 KRAS G12C 抑制劑治療的經(jīng)治患者。截至 2024 年 8 月 20 日，中位隨訪時(shí)間 14.5 個(gè)月。

1、總體安全性可控

167 例（ 98% ）出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件（ TRAE ），但 3–4 級(jí)僅占 46% ，最常見為高甘油三酯血癥（ 19% ）、貧血（ 6% ）、 ALT 升高（ 6% ）。僅 3 例（ 2% ）因 TRAE 停用戈來(lái)雷塞， 19 例（ 11% ）停用 sitneprotafib ，未出現(xiàn)治療相關(guān)死亡。

表 1. 最常見的治療相關(guān)不良事件

2、口服雙靶聯(lián)合方案實(shí)現(xiàn)顯著緩解與持久疾病控制

初治隊(duì)列（ n=102 ）確認(rèn) ORR 高達(dá) 71% ，疾病控制率（ DCR ） 93% ，中位 PFS 12.2 個(gè)月（ 95%CI 8.3-17.7 ），中位起效時(shí)間僅 1.4 個(gè)月。對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)化免聯(lián)合方案 ORR 41.5-74.2% 、中位 PFS 5.5-11.0 月，該口服雙靶聯(lián)合方案在數(shù)值上實(shí)現(xiàn)非劣效甚至超越。

經(jīng)治且未使用 KRAS 抑制劑隊(duì)列（ n=39 ）確認(rèn) ORR 49% ，中位 PFS 10.8 個(gè)月，較單藥戈來(lái)雷塞治療（ ORR 48% ，中位 PFS 8.2 個(gè)月）顯示出更好的療效和持久的疾病控制。

KRAS 抑制劑經(jīng)治隊(duì)列（ n=30 ）確認(rèn) ORR 僅 10% ，中位 PFS 2.5 個(gè)月，凸顯 NSCLC 中 RAS 信號(hào)通路耐藥機(jī)制的復(fù)雜性。

表 2. 總體療效數(shù)據(jù)

3、治療期間血漿KRAS G12C突變清零患者中位PFS翻倍

治療期間血漿 ctDNA KRAS G12C 水平均較基線下降，尤其是部分緩解（ PR ）的患者更為顯著?；€血漿 KRAS G12C 陽(yáng)性者中位 PFS 8.1 個(gè)月，陰性者 17.7 個(gè)月（ HR 為 3.4 ， p=0.0038 ）；第 3 周期首日（ C3D1 ） KRAS G12C 突變清零者中位 PFS 顯著延長(zhǎng)（ 15.0 vs. 4.3 個(gè)月， p<0.0001 ），提示早期血漿 KRAS G12C 突變清除可作為雙靶聯(lián)合方案療效預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。

在初治患者中， PD-L1 TPS<1% 、 1–49% 和 ≥50% 三組的 ORR 分別為 66% 、 82% 和 79% ，中位 PFS 分別是 12.4 個(gè)月、 15.0 個(gè)月和 11.0 個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該雙靶聯(lián)合方案可跨越 PD-L1 分層。

此外，基線腫瘤組織樣本 KRAS 共突變分析發(fā)現(xiàn)， SMAD4 、 SMARCA4 / SMARCB1 、 PTPN13 和 KEAP1 突變患者的療效顯著低于野生型人群，未來(lái)將通過更大樣本進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究通過大規(guī)模、多中心、前瞻性設(shè)計(jì)，證實(shí)戈來(lái)雷塞聯(lián)合sitneprotafib治療KRAS G12C突變初治NSCLC患者具有良好的安全性及顯著的臨床獲益。研究揭示了血漿KRAS G12C突變清零和基線組織共突變譜對(duì)療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床療效分層提供了關(guān)鍵分子依據(jù)。對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的 III 期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ NCT06416410 ）已啟動(dòng)，該 “ 去化療 ” 口服雙靶聯(lián)合方案有望重塑一線治療格局。世和基因?yàn)楸狙芯刻峁┝耸篮鸵惶?hào) ? 大 Panel 檢測(cè)和全流程生物信息學(xué)分析支持。

原文鏈接：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2213-2600(25)00258-9

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Zhong J, Zhao J, Duan J, et al. Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial.LancetRespir Med. Published online November 28, 2025. doi:10.1016/S2213-2600(25)00258-9.

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