撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）用于癌癥免疫治療時，常常會受到免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的限制。同時靶向腫瘤微環(huán)境和免疫檢查點(diǎn)，是一種很有前景的方法，能夠解決這一局限性。

2026 年 1 月 6 日，哥倫比亞大學(xué)程柯教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Biotechnology上發(fā)表了題為：Engineering bispecific exosome activators of T cells to target immune checkpoint inhibitor-resistant metastatic melanoma 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種吸入式外泌體系統(tǒng)——T 細(xì)胞雙特異性外泌體激活劑（ bispecific exosome activator of T cell，BEAT） ，其在外泌體表面實(shí)現(xiàn)PD-1和FZD8這 兩種蛋白質(zhì)的均勻 1：1 共展示 ， BEAT可同步招募并激活 CD8? T 細(xì)胞重構(gòu)腫瘤微環(huán)境（TME），在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的黑色素瘤小鼠模型中，引發(fā)了顯著的抗腫瘤活性。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種吸入式外泌體系統(tǒng)，能夠同時展示兩種抑制性配體，并將其應(yīng)用于治療對免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移。

由于在這種情況下免疫排斥通常由 Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)，研究團(tuán)隊(duì)利用 Alix 分選結(jié)構(gòu)域串聯(lián)展示PD-1和FZD8，以阻斷在免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的黑色素瘤中過表達(dá)的PD-L1和Wnt7b。這種名為T 細(xì)胞雙特異性外泌體激活劑（bispecific exosome activator of T cell，BEAT）的技術(shù)，能夠在外泌體表面實(shí)現(xiàn)兩種蛋白質(zhì)的均勻 1：1 共展示。

研究團(tuán)隊(duì)證明，BEAT 能夠同時募集并激活 CD8? T 細(xì)胞，從而重編程腫瘤微環(huán)境，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的黑色素瘤小鼠模型中產(chǎn)生強(qiáng)大的抗腫瘤活性。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，這種吸入式 BEAT 療效優(yōu)于靶向 PD-L1/Wnt7b 的雙聯(lián)抗體療法。

總的來說，這種串聯(lián)蛋白展示的方法，可能適用于對多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）耐藥的癌癥。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41587-025-02890-8