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北京時(shí)間1月8日凌晨，北京大學(xué)陳鵬團(tuán)隊(duì)牽頭的“降解疫苗”研究登上《自然》（Nature），把一類名為瘤內(nèi)疫苗嵌合體（Intratumoural vaccination chimera，簡稱iVAC）的新分子推到了聚光燈下。

自然期刊論文

《通過檢查點(diǎn)降解耦合抗原呈遞實(shí)現(xiàn)的腫瘤內(nèi)疫苗接種》

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01

面對(duì)2022年全球約2000萬例新增癌癥病例、近千萬例死亡的沉重負(fù)擔(dān)，這項(xiàng)工作被視為讓癌癥疫苗真正走向臨床的一個(gè)關(guān)鍵拼圖：它不是再去“苦苦認(rèn)臉”的傳統(tǒng)疫苗，而是干脆給腫瘤強(qiáng)行插上一面免疫系統(tǒng)一眼就能認(rèn)出的“攻擊旗幟”。

北京大學(xué)陳鵬團(tuán)隊(duì) | 圖源：北京大學(xué)

要理解iVAC厲害在哪，先得說說癌癥免疫治療的“瞄準(zhǔn)難題”。

理論上，癌癥疫苗就是教會(huì)T cell（T細(xì)胞，免疫系統(tǒng)的“士兵”）去認(rèn)出腫瘤特異性抗原（只出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞上的標(biāo)簽），從而精準(zhǔn)殺傷腫瘤。

但很多實(shí)體瘤屬于所謂“冷腫瘤”，一方面缺少清晰的腫瘤特異性抗原，另一方面又高表達(dá)程序性死亡配體-1蛋白（PD-L1 protein），相當(dāng)于套上“隱身防護(hù)服”，把T細(xì)胞擋在門外。

哪怕已經(jīng)用了PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑（PD-1 inhibitor）這類明星藥物，仍有相當(dāng)一部分患者應(yīng)答不佳或很快耐藥，成為當(dāng)下免疫治療的痛點(diǎn)。

02

北大團(tuán)隊(duì)的思路是：與其到處找標(biāo)簽，不如自己做標(biāo)簽。

基于此前提出的膜蛋白靶向降解技術(shù)meTPD，他們?cè)O(shè)計(jì)出分子量僅約18kDa的iVAC，把三個(gè)關(guān)鍵模塊焊在一根“長矛”上：前端是可以牢牢抓住腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的共價(jià)納米抗體“導(dǎo)彈頭”，中段是把目標(biāo)蛋白拖入細(xì)胞并送進(jìn)溶酶體的“降解子”，尾部則掛著預(yù)先設(shè)計(jì)好的抗原抗原肽段（peptide）。

當(dāng)iVAC注入腫瘤內(nèi)部后，就像一場細(xì)胞尺度的“特洛伊木馬”行動(dòng)：既把PD-L1這道“防御工事”拆掉，又迫使癌細(xì)胞自己加工并呈遞這些抗原碎片，在主要組織相容性復(fù)合體I類分子復(fù)合體（MHC-I complex）上亮出醒目的“攻擊旗幟”。

iVAC 同時(shí)實(shí)現(xiàn)雙重功能| 圖源：北京大學(xué)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在細(xì)胞、小鼠以及來源于病人的類器官模型中，經(jīng)iVAC“重編程”的腫瘤細(xì)胞，呈現(xiàn)出類似樹突狀細(xì)胞（經(jīng)典抗原呈遞細(xì)胞）的狀態(tài)，能夠高效激活抗原特異性CD8+T cell（殺傷性T細(xì)胞），顯著抑制腫瘤生長，并形成有利于長期免疫記憶的正反饋循環(huán)。

與單純使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑相比，iVAC在多種“冷腫瘤”模型中都展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果，這意味著它有望把原本對(duì)免疫治療“不感冒”的患者，轉(zhuǎn)化為可以從中長期獲益的人群。

需要強(qiáng)調(diào)的是，目前這些數(shù)據(jù)仍停留在臨床前階段，未來還要通過安全性、劑量和聯(lián)合用藥等多輪臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

03

放在更大的產(chǎn)業(yè)圖景中，這一成果也頗具“風(fēng)向標(biāo)”意義。

全球癌癥免疫治療市場規(guī)模已突破千億美元，而癌癥疫苗細(xì)分賽道在2023年市場規(guī)模約為80億美元，預(yù)計(jì)未來幾年將持續(xù)以接近兩位數(shù)增速擴(kuò)張，其中個(gè)體化mRNA癌癥疫苗（mRNA cancer vaccine）是國際藥企最火熱的方向，BioNTech、Moderna等企業(yè)已在黑色素瘤、肺癌等適應(yīng)證上推進(jìn)與PD-1 inhibitor聯(lián)用的臨床試驗(yàn)。

中國本土則涌現(xiàn)出多家布局腫瘤疫苗和細(xì)胞治療的創(chuàng)新藥企，但在原創(chuàng)機(jī)制和全球首創(chuàng)靶點(diǎn)上仍相對(duì)稀缺。

瘤內(nèi)疫苗嵌合體 iVAC 促進(jìn)人源腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞

圖源：北京大學(xué)

iVAC更像是一種“模塊化化學(xué)疫苗平臺(tái)”——前端納米抗體可以更換不同靶點(diǎn)，尾端抗原肽可以針對(duì)不同癌種或患者快速迭代，理論上有機(jī)會(huì)在成本和普及性上取得平衡；如果未來能與CAR-T細(xì)胞療法（CAR-T cell therapy）或放療、化療等形成合理聯(lián)用方案，或許可以在實(shí)體瘤治療路徑中占據(jù)一個(gè)新的“組合用藥”位置。

同時(shí)，真正從論文走到床旁，還要跨過藥物遞送路徑優(yōu)化、全身毒性評(píng)估、給藥頻次和半衰期（藥物在體內(nèi)清除速度）平衡、以及大規(guī)模生產(chǎn)放量等一系列門檻，這也是所有新一代癌癥疫苗共同面對(duì)的現(xiàn)實(shí)問題。

但可以肯定的是，這類以“降解+呈遞”為核心思路的“降解疫苗”，為如何讓免疫系統(tǒng)看見并記住“隱身”的腫瘤提供了全新的工具箱，也讓癌癥疫苗這場被稱作“第三次抗癌革命”的進(jìn)程，多了一個(gè)來自中國基礎(chǔ)研究前沿、極有希望走向臨床應(yīng)用的有力選手。

參考資料：

1. Nature：Intratumoural vaccination via checkpoint degradation-coupled antigen presentation

2. 北京大學(xué)新聞網(wǎng)：化學(xué)與分子工程學(xué)院陳鵬團(tuán)隊(duì)報(bào)道膜蛋白靶向降解驅(qū)動(dòng)“瘤內(nèi)疫苗嵌合體”研究

3. 中國青年報(bào)：北大團(tuán)隊(duì)巧施“特洛伊木馬”破解癌癥難題

4. 世界衛(wèi)生組織：2022年全球癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)簡報(bào)

5. Grand View Research：Cancer Vaccine Market Report 2023–2030

6. Precedence Research：Cancer Immunotherapy Market Size and Forecast 2026–2035

7. Yaremenko AV. Clinical advances of mRNA vaccines for cancer treatment（mRNA癌癥疫苗臨床進(jìn)展綜述）

8. Weber JS et al. 個(gè)體化mRNA-4157（V940）聯(lián)合pembrolizumab在高危黑色素瘤中的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果

9. BioNTech 新聞稿：BNT111在黑色素瘤Ⅱ期研究中達(dá)到主要終點(diǎn)

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撰寫| 藥財(cái)社

校稿| Gddra編審| Hide / Blue sea

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