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奧瑞利珠單抗進醫(yī)保后的首方系列報道收官。
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院北院區(qū)（北京天壇醫(yī)院河南腦科醫(yī)院）張銳教授團隊、寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院石志敏教授團隊、廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院連新福教授為RMS患者或PPMS患者開出奧瑞利珠單抗進醫(yī)保后首張?zhí)幏剑崿F(xiàn)疾病控制與生育計劃的有效平衡。
圖 1 寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院奧瑞利珠單抗進醫(yī)保后首張?zhí)幏介_出
圖2 廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院奧瑞利珠單抗進醫(yī)保后首張?zhí)幏介_出
多發(fā)性硬化作為一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，好發(fā)于女性，且發(fā)病高峰與生育年齡高度重疊。對于計劃妊娠的育齡期女性患者，如何平衡疾病活動與藥物安全，是神經(jīng)科臨床實踐中常見且關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。隨著奧瑞利珠單抗進入國家醫(yī)保藥品目錄，其臨床可及性與治療成本效益獲得實質(zhì)性改善，為優(yōu)化該人群在備孕期與哺乳期的疾病管理提供了新的契機。本文作為奧瑞利珠單抗進醫(yī)保后的首方系列報道最后一篇，將基于最新循證證據(jù)，探討其如何為這一臨床難題提供兼具療效、安全性與可行性的解決方案。
在疾病控制與妊娠安全間尋找最佳平衡：治療策略的優(yōu)化
從疾病自然進程來看，多發(fā)性硬化（MS）本身并不直接影響妊娠結(jié)局，妊娠也通常不會增加疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險及殘疾進展。相反，得益于孕期免疫狀態(tài)及激素水平變化，患者在妊娠中晚期復(fù)發(fā)率往往趨于穩(wěn)定甚至有所下降。然而，產(chǎn)后3個月內(nèi)，隨著激素水平快速回落及免疫重建，復(fù)發(fā)風(fēng)險會顯著升高[1]。
隨著疾病修飾治療（DMT）的廣泛應(yīng)用，藥物安全性成為影響患者生育決策與孕期管理的關(guān)鍵因素。出于母嬰安全考慮，計劃或確認妊娠常導(dǎo)致DMT中斷或調(diào)整。多數(shù)DMT藥物因缺乏明確的妊娠期安全性證據(jù)，需要在孕前提前停用，并遵循不同的洗脫期要求。這種治療的中斷，加之產(chǎn)后因哺乳等顧慮可能導(dǎo)致的治療延遲，已成為MS臨床管理的主要挑戰(zhàn)。
一項基于法國多發(fā)性硬化登記系統(tǒng)（OFSEP）的大規(guī)?；仡櫺躁犃醒芯縖2]為此提供了重要依據(jù)。該研究納入6341次妊娠數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，孕前接受靜脈抗CD20單抗治療的MS患者，其妊娠相關(guān)的復(fù)發(fā)風(fēng)險未顯著增加（cRR=0.96；95%CI：0.43~1.82）。研究進一步表明，對于孕前已接受DMT治療的患者，采用“孕前轉(zhuǎn)換或維持靜脈抗CD20單抗治療，計劃妊娠前3~6個月停藥，產(chǎn)后3個月內(nèi)恢復(fù)”的策略，能最有效地降低整個圍妊娠期的總體復(fù)發(fā)風(fēng)險（cRR=0.38；95%CI：0.25~0.52）。
奧瑞利珠單抗醫(yī)保首方背后：以循證為據(jù)，為生育計劃鋪就安全治療路徑
奧瑞利珠單抗作為一種靶向B細胞表面分子CD20的單克隆抗體，其在圍妊娠期與哺乳期的母嬰安全性已通過兩項前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽的Ⅳ期臨床研究[3-4]獲得了重要的循證證據(jù)支持。這兩項研究旨在評估嬰兒出生后第一年內(nèi)，因母親在孕期或哺乳期使用奧瑞利珠單抗而可能產(chǎn)生的暴露影響，重點關(guān)注B細胞動力學(xué)、疫苗免疫應(yīng)答、健康狀況及生長發(fā)育。
胎盤轉(zhuǎn)運極低，嬰兒B細胞水平正常（MINORE研究）
該研究納入母親在妊娠前0~6個月或妊娠早期接受過奧瑞利珠單抗治療的嬰兒。關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)包括：
極低的胎盤轉(zhuǎn)運率：絕大多數(shù)新生兒出生時臍帶血清（94.3%）及出生后第6周血清（97%）中的藥物濃度均低于定量檢測下限，證實藥物向胎兒的主動轉(zhuǎn)運極少。
嬰兒B細胞水平維持正常：在出生后第6周及第13個月時，嬰兒CD19+B細胞絕對計數(shù)均保持在正常參考范圍內(nèi)。即使對于少數(shù)在13月齡時B細胞計數(shù)暫時低于正常下限的嬰兒，其水平也在隨后一個月內(nèi)恢復(fù)正常，且均表現(xiàn)出正常的疫苗體液免疫應(yīng)答。
良好的疫苗應(yīng)答能力：在出生后第1年內(nèi)，絕大多數(shù)嬰兒對包括減毒活疫苗在內(nèi)的常規(guī)疫苗均產(chǎn)生了保護性抗體反應(yīng)，其血清陽性率與一般嬰兒人群報告的應(yīng)答率相當(dāng)。這一結(jié)果在有無宮內(nèi)暴露的亞組間保持一致，表明潛在的宮內(nèi)暴露并未損害嬰兒建立正常疫苗免疫的能力。
母乳中藥物濃度極低，哺乳期暴露安全性良好（SOPRANINO研究）
該研究評估了母親在產(chǎn)后接受奧瑞利珠單抗治療并持續(xù)母乳喂養(yǎng)的情況：
母乳中藥物濃度極低：在母親輸注奧瑞利珠單抗后，其母乳中的藥物濃度持續(xù)低于定量下限，表明通過乳汁分泌的量極少。
母乳喂養(yǎng)嬰兒B細胞水平正常且穩(wěn)定：所有完全或部分母乳喂養(yǎng)的嬰兒，在其母親接受治療后，B細胞水平在第一年隨訪期內(nèi)均維持在正常范圍內(nèi)，并顯示出與年齡相符的動力學(xué)變化。
正常的生長發(fā)育與疫苗應(yīng)答：這些嬰兒的生長發(fā)育指標(biāo)（頭圍、體重、身高）絕大多數(shù)處于正常百分位數(shù)范圍內(nèi)，通過年齡與發(fā)育進程問卷（ASQ-3）評估的發(fā)育狀況也基本正常。同時，他們對常規(guī)疫苗的體液免疫應(yīng)答良好，血清保護率與預(yù)期一致。
基于上述研究證據(jù)，歐盟藥品管理局（EMA）已更新奧瑞利珠單抗信息，將計劃妊娠所需的避孕時間從末次給藥后6個月縮短至4個月[5]。這意味著患者可在更短時間內(nèi)規(guī)劃妊娠，縮短治療中斷窗口，從而有助于更好地控制圍妊娠期的疾病活動。
在給藥方面，奧瑞利珠單抗采用每6個月1次的標(biāo)準(zhǔn)靜脈輸注方案。而真實世界研究[6]顯示，延長給藥間隔≥4周（中位延遲8.68周；95%CI：5.09~13.07），并未顯著影響其療效，與標(biāo)準(zhǔn)間隔組相比，延長間隔組在3個月內(nèi)無復(fù)發(fā)率（P=0.903）、3個月確認的殘疾進展（P=0.232）及B細胞持續(xù)抑制水平（P=0.463）方面均無顯著差異，表明在必要時可靈活調(diào)整輸注時機，仍能維持疾病穩(wěn)定。
結(jié)語
奧瑞利珠單抗憑借其在圍妊娠期與哺乳期的明確安全性證據(jù)、可控的治療中斷期，為MS育齡期女性患者的個體化管理提供了兼顧疾病控制與生育規(guī)劃的可靠選擇。隨著奧瑞利珠單抗進入國家醫(yī)保藥品目錄，這一政策正迅速轉(zhuǎn)化為切實的臨床可及性——以鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院北院區(qū)（北京天壇醫(yī)院河南腦科醫(yī)院）率先實現(xiàn)全國院內(nèi)渠道的落地應(yīng)用為例，河南患者得以在本地便捷獲取這一高效治療。這不僅顯著提高了治療的可及性與持續(xù)性，更助力臨床醫(yī)生與患者共同構(gòu)建長期管理策略，從容應(yīng)對疾病活動與生育需求的雙重挑戰(zhàn)。
團隊&專家簡介
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院北院區(qū)（北京天壇醫(yī)院河南腦科醫(yī)院）張銳教授團隊
許予明 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
主任醫(yī)師，碩、博士生導(dǎo)師，國家二級教授，中原名醫(yī)
現(xiàn)擔(dān)任鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦血管病醫(yī)院院長、 中國卒中學(xué)會腦血管病高危人群管理分會主任委員、中國卒中學(xué)會常務(wù)理事、河南省卒中學(xué)會會長、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組委員、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會常務(wù)委員、中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)病學(xué)分會常務(wù)委員、河南省醫(yī)學(xué)會腦卒中分會主任委員、河南省腦卒中防治中心主任、河南省腦卒中質(zhì)量控制中心主任等職務(wù)
近5年成功申請國自然重點項目1項，國自然重大研究計劃培究項目1項，國自然面上項目1項，國家重點研發(fā)計劃課題1項；以通訊作者在《Lancet Neurology》、《Brain》、《Neurology》、《Stroke》等SCI期刊發(fā)表文章100余篇
主持編寫《中國卒中一級預(yù)防指導(dǎo)規(guī)范》和《中國缺血性腦卒中風(fēng)險評估量表使用專家共識》，參編10余部中國卒中學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會等發(fā)布的腦血管診治系列指南
主編著作1部，“十三五”住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)規(guī)劃教材副主編1部，其他“十一五”、“十二五”及“十三五”本科生及研究生《神經(jīng)內(nèi)科》中英文規(guī)劃教材編委6部
劉洪波 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
團隊首席專家
神經(jīng)內(nèi)科副主任 二級教授主任醫(yī)師
醫(yī)學(xué)博士 博士生導(dǎo)師
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員
中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科分會神經(jīng)免疫學(xué)組委員
中國免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會常務(wù)委員
中國卒中學(xué)會免疫分會常務(wù)委員
中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會神經(jīng)免疫學(xué)分會委員
河南省免疫學(xué)會神經(jīng)免疫分會主任委員
河南省研究型醫(yī)院學(xué)會神經(jīng)免疫與感染分會副主任委員
河南省保健委員會河南省衛(wèi)健委干部保健會診專家
中國免疫學(xué)會中國多發(fā)性硬化診療中心（鄭大一附院）負責(zé)人
《中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》編委
主持國自然面上、聯(lián)合項目兩項
張銳 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院北院區(qū)（北京天壇醫(yī)院河南腦科醫(yī)院）
神經(jīng)免疫科主任，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師
先后于德國杜塞爾多夫大學(xué)、丹麥奧胡思大學(xué)學(xué)習(xí)
中國罕見病聯(lián)盟MG協(xié)作組成員
河南省免疫學(xué)會理事
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會頭痛協(xié)作組委員
中國卒中學(xué)會頭痛分會委員
河南省卒中學(xué)會卒中免疫分會副主委河南省卒中學(xué)會頭痛分會主委
陶永麗 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科
主治醫(yī)師，博士
河南省免疫學(xué)會神經(jīng)免疫專業(yè)委員會委員
河南省卒中學(xué)會頭痛分會委員兼秘書
主要從事腦血管病、神經(jīng)免疫病等神經(jīng)內(nèi)科常見疾病的臨床及臨床研究工作，以第一作者發(fā)表SCI論文4篇（單篇最高IF：8.3,JCR：1區(qū)），國內(nèi)核心期刊1篇
王雪 教授
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院
醫(yī)學(xué)博士
鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科主治醫(yī)師
吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院八年制
擅長腦血管病、神經(jīng)免疫性疾病、原發(fā)性頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治。
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院石志敏教授團隊
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科團隊展示
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科始建于1971年現(xiàn)今包括院本部神經(jīng)內(nèi)科、西夏分院神經(jīng)內(nèi)科、寧南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科3個病區(qū)，總床位120余張，現(xiàn)有醫(yī)生29人。腦血管疾病是我科優(yōu)勢病種，我們也是自治區(qū)三級卒中中心。近10年來，腦血管病的診治在區(qū)內(nèi)處于領(lǐng)先地位。能夠熟練開展卒中相關(guān)各項業(yè)務(wù)，包括缺血性腦血管病超早期靜脈溶栓、動脈溶栓、動脈取栓、急性期治療及規(guī)范化二級預(yù)防、腦卒中危險因素篩查與干預(yù)，腦卒中患者神經(jīng)功能康復(fù)及隨訪等工作；另外，近5年神經(jīng)系統(tǒng)感染及免疫相關(guān)性疾病的收住，已經(jīng)占到了全科收治病人總數(shù)的10%以上。對各種感染及免疫相關(guān)腦炎；中樞神經(jīng)脫髓鞘疾?。憾喟l(fā)性硬化、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。恢車窠?jīng)肌肉病：吉蘭巴雷綜合征、重癥肌無力等疾病，都能做到規(guī)范化診治，并能夠結(jié)合指南及國際診治新進展行免疫修飾治療；
另外科室在神經(jīng)系統(tǒng)變性病；睡眠障礙及神經(jīng)心理等疾病；頭暈/眩暈、頭痛、癲癇等疾病診治方面也有成熟的專家團隊。
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科目前為國家住院醫(yī)師規(guī)范化培養(yǎng)基地，神經(jīng)內(nèi)科為醫(yī)院優(yōu)秀住培基地。2013年獲寧夏醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位培養(yǎng)點，2017年西北民族大學(xué)碩士培養(yǎng)點。培養(yǎng)研究生、住培畢業(yè)生遍布全國各地。
科研方面，近5年來承擔(dān)衛(wèi)健委寧夏重大腦疾病流行病調(diào)查項目1項；申請到省廳級課題多項；發(fā)表SCI論文及國家級核心論文20余篇。
科室全體醫(yī)務(wù)人員時刻謹記著身為醫(yī)療工作者的使命。堅持以“全心全意為患者服務(wù)”為宗旨，以“一切以患者為中心”為醫(yī)療理念，發(fā)揚敬業(yè)愛崗、熱忱服務(wù)、精益求精、創(chuàng)新發(fā)展的精神，致力于神經(jīng)科疾病的診療以及領(lǐng)先治療技術(shù)的運用，秉承領(lǐng)先優(yōu)良技術(shù)，以“應(yīng)用于民、造福于百姓”為本，以塑造“學(xué)術(shù)、規(guī)范并進，和諧、人文共存”為目標(biāo)，人性化的服務(wù)準(zhǔn)則，科學(xué)嚴謹、求實高效、專業(yè)優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療服務(wù)，成為了讓老百姓放心的最佳醫(yī)療平臺。
石志敏 教授
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院
寧夏自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任，主任醫(yī)師，正高二級
寧夏醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科分會副主任委員
寧夏卒中學(xué)會常務(wù)理事
寧夏康復(fù)學(xué)會理事
寧夏康復(fù)學(xué)會神經(jīng)免疫分會副主任委員
中華老年學(xué)會認知障礙分會委員
中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)急診分會委員
中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)內(nèi)科分會影像協(xié)作組委員
從事神經(jīng)內(nèi)科臨床工作多年，長期參與罕見病診治和寧夏腦卒中質(zhì)控工作，具有豐富的臨床工作經(jīng)驗
王巍 教授
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院
神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師，教學(xué)主任
寧夏醫(yī)學(xué)會睡眠分會副主任委員
寧夏醫(yī)師協(xié)會睡眠醫(yī)師分會副主任委員
寧夏醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會委員
寧夏卒中聯(lián)盟委員
寧夏醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會委員
寧夏抗癲癇協(xié)會第二屆理事
1993年畢業(yè)于寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，一直從事神經(jīng)科臨床診治及教學(xué)工作，擅長腦血管病，神經(jīng)系統(tǒng)免疫性疾病的診治
主持寧夏自然科學(xué)基金項目一項
發(fā)表論文30余篇
齊金喜 教授
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院
主治醫(yī)師，碩士研究生，2017年畢業(yè)于寧夏醫(yī)科大學(xué)，后在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作至今，2024年于北京天壇醫(yī)院進修半年
郭加雨教授
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院
學(xué)習(xí)經(jīng)歷：
2009-2014年 吉林醫(yī)藥學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)
2015-2018年 吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)
2018-2021年 寧夏醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué) 神經(jīng)病學(xué)碩士研究生學(xué)習(xí)
工作經(jīng)歷：
2021.6-至今 寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 醫(yī)師
擅長神經(jīng)內(nèi)科常見病、多發(fā)病如：頭暈、頭痛、睡眠障礙、腦血管病、神經(jīng)感染等疾病診治
柳佳睿 教授
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，主治醫(yī)師
碩士研究生
腦卒中健康管理師
寧夏老年醫(yī)學(xué)會腦血管病專業(yè)委員會第一屆內(nèi)科學(xué)組秘書
趙青 教授
寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院
主治醫(yī)師，碩士研究生，畢業(yè)于第四軍醫(yī)大學(xué)，曾于上海華山醫(yī)院進修神經(jīng)內(nèi)科，擅長神經(jīng)內(nèi)科常見病和多發(fā)病的診治，尤其擅長對急性腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)感染與免疫相關(guān)疾病診治。主持及參與省級課題5項
廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院連新福教授
連新福 教授
廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院
醫(yī)學(xué)碩士，主任中醫(yī)師，碩導(dǎo)，廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院腦病內(nèi)一科主任
珠海市名中醫(yī)。畢業(yè)于廣州中醫(yī)藥大學(xué)
廣東省中醫(yī)藥學(xué)會卒中專業(yè)委員會副主任委員；廣東省中西醫(yī)結(jié)合委員會卒中專業(yè)委員會副主任委員；廣東省中西醫(yī)結(jié)合委員會帕金森病及運動障礙專業(yè)委員會副主任委員；珠海市醫(yī)師協(xié)會中醫(yī)腦病分會主任委員
主要從事中醫(yī)腦病工作的診治。擅長治療腦血管疾病、帕金森病、重癥肌無力、吉蘭-巴雷綜合征等神經(jīng)內(nèi)科疾病的中西醫(yī)診治。在SCI、核心期刊和統(tǒng)計源刊物上發(fā)表相關(guān)方向研究論文50余篇，主編1部書籍，統(tǒng)編2部書籍。主持或參與18項科研課題，其中國家級課題3項，廳局級11項，大學(xué)課題4項
調(diào)研問題
參考文獻：
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