大多數(shù)人對(duì)睡眠的理解很簡單：只要睡夠時(shí)長就行。但神經(jīng)科學(xué)早已表明，睡眠其實(shí)是分層次的，而其中的 REM（Rapid Eye Movement，快速眼動(dòng)）階段尤為關(guān)鍵。它主導(dǎo)著記憶鞏固、情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知功能的修復(fù)。問題在于，幾乎所有現(xiàn)有的助眠藥物都在壓縮這一階段。這個(gè)“副作用”懸在睡眠醫(yī)學(xué)頭上多年，無人解開。

上周公布的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，讓這個(gè)僵局出現(xiàn)了松動(dòng)的跡象。

2026 年 1 月 6 日，美國生物科技公司 Bright Minds Biosciences 公布了其候選藥物 BMB－101 的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這是一項(xiàng)針對(duì)藥物難治性癲癇患者的研究，試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估該藥對(duì)失神性癲癇（Absence Seizures）和發(fā)育性癲癇性腦�。―EE，Developmental and Encephalopathic Epilepsies）的療效。

在抗癲癇這一核心指標(biāo)上，BMB－101 表現(xiàn)出色，失神性癲癇組的發(fā)作頻率中位數(shù)下降了 73.1％，發(fā)育性癲癇性腦病組下降了 63.3％，且兩項(xiàng)結(jié)果均達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

但在社交媒體 X 上所引發(fā)關(guān)注的，不是這些主要療效數(shù)據(jù)，而是一個(gè)“額外發(fā)現(xiàn)”：接受 BMB-101 治療的患者，其 REM 睡眠時(shí)間從基線的平均 56.2 分鐘躍升至 106.7 分鐘，增幅高達(dá) 90%。與此同時(shí)，這些患者的總睡眠時(shí)長幾乎未變，治療前 9.1 小時(shí)，治療后 8.9 小時(shí)。這意味著，BMB-101 并非通過延長睡眠來“湊”出更多 REM 時(shí)間，而是真正地重新分配了睡眠結(jié)構(gòu)，將更多比例的睡眠轉(zhuǎn)化為生理價(jià)值更高的 REM 階段。

圖丨接受 BMB-101 治療的患者睡眠變化（來源：X）

這是一個(gè)此前從未在臨床中觀察到的現(xiàn)象。

要理解這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的意義，我們可以先回顧一下睡眠藥物的歷史。從巴比妥類、苯二氮卓類（這類藥物也是經(jīng)典的抗癲癇藥）到“Z 藥物”（唑吡坦、佐匹克隆等），再到近年來興起的食欲素受體拮抗劑（如 suvorexant），主流助眠藥幾乎都有一個(gè)共同問題：它們壓縮 REM 睡眠，而這一問題是其藥物作用機(jī)制的必然結(jié)果。

這些藥物通常通過增強(qiáng) GABA 系統(tǒng)的抑制作用或阻斷促覺醒通路來誘導(dǎo)睡眠，這些通路恰好與 REM 睡眠的產(chǎn)生存在沖突。患者確實(shí)睡著了，但睡眠質(zhì)量被打了折扣。長期來看，REM 睡眠的缺失與認(rèn)知衰退、情緒障礙乃至神經(jīng)退行性疾病之間的關(guān)聯(lián)，已在多項(xiàng)研究中被反復(fù)提及。

BMB－101 為什么能做到不一樣？這也要從它的作用機(jī)制說起。

BMB－101 是一種 5－HT2C 受體偏向性激動(dòng)劑（5－HT2C Gq－protein biased agonist）。5－HT 即血清素（Serotonin），是大腦中一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與情緒、食欲、睡眠等多種生理功能的調(diào)控。5－HT2C 是血清素受體的一個(gè)亞型，此前已被證實(shí)在癲癇、進(jìn)食障礙、物質(zhì)成癮等領(lǐng)域具有治療潛力。

但同一個(gè)受體可以激活不同的下游信號(hào)通路，Gq 蛋白通路和 β－arrestin 通路是兩條主要路徑。傳統(tǒng)激動(dòng)劑往往“一視同仁”地激活兩者，而 β－arrestin 通路的持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致受體脫敏和耐藥性，這正是很多神經(jīng)類藥物長期療效衰減的元兇之一。

BMB－101 的“偏向性”設(shè)計(jì)就是為了解決這個(gè)問題：它專一地激活 Gq 蛋白通路，同時(shí)規(guī)避 β－arrestin 的激活。從臨床前研究的數(shù)據(jù)來看，這種設(shè)計(jì)讓藥物在長期給藥時(shí)仍能維持穩(wěn)定的療效，不易產(chǎn)生耐受。

至于它為什么能增加 REM 睡眠，研究者給出的假說涉及一個(gè)叫藍(lán)斑核（Locus Coeruleus）的腦干結(jié)構(gòu)。藍(lán)斑核是大腦的去甲腎上腺素“發(fā)電站”，在清醒狀態(tài)下高度活躍，進(jìn)入 REM 睡眠時(shí)則幾乎沉默，這種“開關(guān)”機(jī)制是 REM 睡眠得以發(fā)生的前提之一。BMB－101 通過選擇性激活特定的血清素受體，似乎可以促進(jìn)藍(lán)斑核神經(jīng)元的靜默，從而為 REM 睡眠“騰出空間”。這一解釋目前仍處于假說階段，但與觀察到的臨床數(shù)據(jù)高度吻合。

圖丨BMB-101 作用機(jī)制（來源：X）

但這里還有一個(gè)更有意思的可能性：REM 睡眠的改善本身，或許就是 BMB-101 抗癲癇效果的一部分，而不僅僅是一個(gè)附帶的好處。

神經(jīng)科學(xué)研究早已揭示，睡眠與癲癇之間存在復(fù)雜的雙向關(guān)系。一方面，NREM（Non-rapid eye movement sleep，非快速眼動(dòng)睡眠）期間大腦皮層高度同步化的電活動(dòng)容易促發(fā)癲癇發(fā)作；另一方面，REM 睡眠則表現(xiàn)出抑制癲癇活動(dòng)的特性，這一階段的腦電呈現(xiàn)去同步化的低幅快波，與癲癇發(fā)作所需的同步放電模式截然相反。

多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持這樣一個(gè)觀點(diǎn)：REM 睡眠及其相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)（如海馬θ節(jié)律）能夠抑制癲癇發(fā)作，而 REM 睡眠剝奪則會(huì)降低發(fā)作閾值、增加癲癇易感性。

圖丨相關(guān)研究（來源：Clinical Neurophysiology）

與此同時(shí)，癲癇發(fā)作本身又會(huì)破壞睡眠結(jié)構(gòu)。研究一致表明，癲癇發(fā)作后患者的 REM 睡眠時(shí)間會(huì)減少，首次進(jìn)入 REM 期的潛伏期也會(huì)延長。

這就形成了一個(gè)惡性循環(huán)：癲癇發(fā)作導(dǎo)致 REM 減少，REM 減少又降低發(fā)作閾值，進(jìn)而引發(fā)更多癲癇發(fā)作。傳統(tǒng)的 GABA 類抗癲癇藥物雖然能壓住發(fā)作，卻往往同時(shí)抑制 REM 睡眠，等于是在治療癲癇的同時(shí)加固了這個(gè)惡性循環(huán)的另一半。

如果這個(gè)邏輯成立，那么 BMB-101 可能正在做一件前所未有的事：它不僅通過 5-HT2C 通路直接抑制癲癇活動(dòng)，還通過增強(qiáng) REM 睡眠間接提高了發(fā)作閾值，從兩個(gè)方向同時(shí)打破那個(gè)惡性循環(huán)。這意味著 REM 睡眠的改善可能不是“錦上添花”，而是治療機(jī)制的核心組成部分。

當(dāng)然，這目前只是筆者的一個(gè)假設(shè)。試驗(yàn)納入的患者同時(shí)服用多種傳統(tǒng)抗癲癇藥物，他們的基線 REM 睡眠本就可能被這些藥物壓低，BMB-101 帶來的改善有可能只是把被壓下去的 REM 重新拉回來，而非在正�；A(chǔ)上的額外增強(qiáng)。

此外，癲癇發(fā)作頻率下降后睡眠質(zhì)量改善也可能是間接結(jié)果。要厘清這些因果關(guān)系，需要在健康人群中進(jìn)行對(duì)照研究，或者設(shè)計(jì)更精細(xì)的試驗(yàn)來分離藥物的直接睡眠效應(yīng)與抗癲癇效應(yīng)。

回到試驗(yàn)本身。這項(xiàng)名為 BREAKTHROUGH 的二期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心研究，共納入 24 名成年患者，超過了原定 20 人的目標(biāo)。其中 15 人患有失神癲癇，9 人患有 DEE（包括 4 名 Lennox－Gastaut 綜合征患者、1 名 Dravet 綜合征患者和 1 名 Rett 綜合征患者）。

這群患者的共同特點(diǎn)是難治：失神癲癇組患者此前平均嘗試過 3.7 種抗癲癇藥物但效果不佳；DEE 組更為棘手，平均失敗藥物數(shù)高達(dá) 9.8 種，部分患者甚至已經(jīng)植入了迷走神經(jīng)刺激器（VNS）等神經(jīng)調(diào)控裝置，但仍無法有效控制發(fā)作。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括 4 周基線期、4 周滴定與維持期。主要終點(diǎn)方面，失神癲癇組采用 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)腦電圖評(píng)估持續(xù) 3 秒以上的失神發(fā)作次數(shù)變化，結(jié)果顯示中位數(shù)下降 73.1％（p＝0.012），癲癇負(fù)擔(dān)（以發(fā)作總時(shí)長計(jì)）同樣下降 74.4％。DEE 組則通過癲癇日記記錄主要運(yùn)動(dòng)性發(fā)作頻率，中位數(shù)降幅為 63.3％，其中 Lennox－Gastaut 患者降幅 60.3％，其他 DEE 類型患者甚至達(dá)到 76.1％。

圖丨二期臨床數(shù)據(jù)（來源：X）

安全性方面，據(jù)公司披露的數(shù)據(jù)，79.6％ 的不良事件為輕度，17.2％ 為中度，未報(bào)告與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。常見的不良反應(yīng)包括呼吸道感染（20.8％）、疲勞（16.7％）、便秘（16.7％）和頭痛（12.5％）。

有 3 名患者在失神性癲癇組中途退出，原因包括對(duì)藥物口味不耐受、類流感癥狀、頭暈等；發(fā)育性癲癇性腦病組同樣有 3 人退出。這些數(shù)據(jù)看起來尚可，但樣本量有限，還需要更大規(guī)模試驗(yàn)的檢驗(yàn)。

在 BMB－101 之外，Bright Minds Biosciences 還擁有針對(duì)其他血清素受體亞型的候選分子管線，覆蓋抑郁癥、普拉德－威利綜合征（Prader－Willi Syndrome，一種罕見的遺傳性疾病，以不可抑制的食欲和行為問題為特征）等適應(yīng)癥。

事實(shí)上，BMB－101 的臨床開發(fā)路徑遠(yuǎn)不止癲癇一個(gè)方向。該公司此前已宣布，將在 2026 年第一季度啟動(dòng)一項(xiàng)針對(duì)普拉德－威利綜合征的二期概念驗(yàn)證研究（代號(hào) NOVA）。選擇這一適應(yīng)癥并非偶然：普拉德－威利綜合征患者普遍存在嚴(yán)重的暴食沖動(dòng)和行為失控，而 5－HT2C 受體激活已被證明可以有效抑制食欲和改善沖動(dòng)控制。

這意味著，BMB－101 有潛力成為一款“一藥多用”的平臺(tái)型分子，其核心機(jī)制可能在多個(gè)神經(jīng)精神疾病領(lǐng)域發(fā)揮作用。

在臨床前研究中，BMB－101 已在動(dòng)物模型上展示了對(duì)暴食、攻擊行為、物質(zhì)使用障礙以及認(rèn)知衰退的改善作用。其中，認(rèn)知衰退這一方向尤其值得關(guān)注。帕金森病、路易體癡呆、阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)共同特征，就是 REM 睡眠的嚴(yán)重受損。

如果 BMB－101 真的能如本次試驗(yàn)所顯示的那樣在人體中穩(wěn)定地增強(qiáng) REM 睡眠，那么它在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用潛力將非常巨大。當(dāng)然，這需要在專門設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，目前斷言還為時(shí)過早。

資本市場對(duì)此次數(shù)據(jù)的反應(yīng)相當(dāng)積極。據(jù)報(bào)道，就在試驗(yàn)數(shù)據(jù)公布后三天，Bright Minds Biosciences 宣布完成了一筆規(guī)模為 1.75 億美元的公開增發(fā)融資。這筆資金將為公司推進(jìn)全球三期注冊(cè)性試驗(yàn)提供充足彈藥。

公司管理層表示，針對(duì)失神性癲癇和發(fā)育性癲癇性腦病的三期試驗(yàn)已開始籌備，預(yù)計(jì)可于 2026 年內(nèi)啟動(dòng)。如果試驗(yàn)順利推進(jìn)，BMB－101 最快可能于 2027 至 2028 年向 FDA 提交上市申請(qǐng)。

不過，癲癇市場的競爭相當(dāng)激烈。近年來獲批的抗癲癇新藥包括 cenobamate（安進(jìn)旗下 SK Biopharmaceuticals）、fenfluramine（Zogenix，現(xiàn)歸屬 UCB）等，尤其是 fenfluramine 同樣是一款作用于血清素系統(tǒng)的藥物，已在 Dravet 綜合征和 Lennox－Gastaut 綜合征中獲批使用。

但如果 BMB－101 增強(qiáng) REM 睡眠的作用能在更大規(guī)模、更廣泛人群的研究中得到復(fù)現(xiàn)，它可能開辟的市場遠(yuǎn)不止癲癇和罕見病。全球睡眠障礙人群數(shù)以億計(jì)，而現(xiàn)有藥物幾乎清一色地?fù)p害 REM 睡眠。一款能夠在不增加總睡眠時(shí)長的前提下、選擇性提升睡眠質(zhì)量核心指標(biāo)的藥物，其市場潛力可以用“顛覆性”來形容。但這仍是一個(gè)遙遠(yuǎn)的假設(shè)，需要大量扎實(shí)的臨床工作來逐步驗(yàn)證。

神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步往往是緩慢而曲折的。過去幾十年，我們見證了太多“明星分子”在二期試驗(yàn)中光芒四射、卻在三期折戟沉沙的案例，BMB－101 能否例外，還得等數(shù)據(jù)說話。

參考資料：

1.https://www.globenewswire.com/news-release/2026/01/06/3213483/0/en/Bright-Minds-Biosciences-Announces-Positive-Topline-Results-from-Phase-2-Clinical-Trial-of-BMB-101-in-Patients-with-Absence-Seizures-and-Developmental-and-Encephalopathic-Epilepsie.html

2.https://www.globenewswire.com/news-release/2026/01/09/

3.https://www.neurologylive.com/view/bmb-101-registrational-trials-following-positive-phase-2-data-absence-seizures-developmental-encephalopathies

4.https://x.com/TheDrMAWZ/status/2009622195358843260

運(yùn)營/排版：何晨龍