早在幾十年前，科學(xué)家們就注意到一件頗為“反常”的現(xiàn)象：在一些登革熱流行嚴(yán)重的拉美國(guó)家中，擁有非洲血統(tǒng)的人群似乎更不容易發(fā)展為重癥。比如在1981年古巴的一次大流行中，重癥患兒中歐洲祖源個(gè)體與非洲祖源個(gè)體的比例高達(dá)14:1。

這一現(xiàn)象背后究竟是社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件的差異，還是身體本身對(duì)病毒的天然抵抗力？科學(xué)界一直沒(méi)有明確答案。而不同種族來(lái)源的人群之間皮膚免疫反應(yīng)的差異，是否會(huì)成為病毒感染結(jié)局的“分水嶺”？

2025年6月30日，美國(guó)匹茲堡大學(xué)的研究人員在PNAS在線(xiàn)發(fā)表了一篇題為“Genetic ancestry shapes dengue virus infection in human skin explants”的研究性論文，該研究利用來(lái)自基因型已明確供體的皮膚外植體，發(fā)現(xiàn)相比于非洲祖源皮膚，歐洲祖源皮膚對(duì)DENV有更強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為朗格漢斯細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的浸潤(rùn)、感染和遷移顯著增加。與非洲祖源皮膚相比，感染后歐洲祖源皮膚中與炎癥、干擾素（IFN）-α和炎癥性細(xì)胞因子信號(hào)相關(guān)的遺傳通路更為活躍。

祖源如何影響皮膚中的登革病毒感染？

研究人員基于先前建立的人皮膚外植體模型，對(duì)比了非洲祖源（AA）與歐洲祖源（EA）供體皮膚在登革病毒感染下的表現(xiàn)。研究共收集了59位健康供體的腹部全層皮膚樣本，并通過(guò)基因組SNP分析確認(rèn)其遺傳祖源成分。

在實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)將DENV-2病毒注入皮膚組織，24小時(shí)后使用共聚焦顯微鏡檢測(cè)病毒NS3蛋白，評(píng)估病毒復(fù)制和感染細(xì)胞類(lèi)型。他們發(fā)現(xiàn)：

• 感染細(xì)胞數(shù)量與歐洲祖源比例正相關(guān)，即祖源中歐洲成分越高，感染細(xì)胞越多；

• 在表皮中，EA皮膚中被感染的角質(zhì)形成細(xì)胞數(shù)量是AA皮膚的兩倍；

• 朗格漢斯細(xì)胞和真皮樹(shù)突狀細(xì)胞在EA皮膚中浸潤(rùn)、感染及向真皮遷移更明顯，AA皮膚反應(yīng)弱；

• 巨噬細(xì)胞在兩組中均有增加，但EA皮膚中感染數(shù)量更高，感染/對(duì)照組比值接近8:1；

• 從EA皮膚中遷出的免疫細(xì)胞數(shù)量明顯高于A(yíng)A，提示其更易引發(fā)系統(tǒng)性病毒擴(kuò)散。

圖1. 確定DENV感染的遺傳血統(tǒng)和細(xì)胞反應(yīng)

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示，DENV的所有血清型及寨卡病毒在EA皮膚中的復(fù)制均更活躍，其中DENV-2最為顯著。即便在模擬“二次感染”情境下（使用含異源抗體血清進(jìn)行ADE實(shí)驗(yàn)），EA皮膚也顯示出更強(qiáng)的病毒復(fù)制增強(qiáng)效應(yīng)，這可能與其真皮免疫細(xì)胞上更高的Fcγ受體CD32表達(dá)有關(guān)，而該受體在A(yíng)A皮膚中的表達(dá)水平低10–50倍。

綜上，研究證明了歐洲祖源皮膚對(duì)登革病毒的易感性更強(qiáng)，主要表現(xiàn)為局部炎癥反應(yīng)更劇烈、病毒復(fù)制更高、易導(dǎo)致細(xì)胞遷移與病毒擴(kuò)散。這為理解登革熱重癥風(fēng)險(xiǎn)差異提供了細(xì)胞與分子層面的依據(jù)。

先天免疫差異揭示登革病毒感染機(jī)制

為探究歐洲與非洲祖源皮膚在登革病毒感染中表現(xiàn)出差異的分子機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)感染24小時(shí)后的皮膚活檢樣本進(jìn)行了整體轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。分析顯示，有4840個(gè)基因表達(dá)顯著受遺傳祖源影響，其中約一半基因在歐洲祖源皮膚中表達(dá)上調(diào)，另一半則下調(diào)。

基因功能富集分析表明，隨著歐洲祖源比例增加，上調(diào)的基因主要與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，尤其是促進(jìn)免疫細(xì)胞趨化和遷移的信號(hào)通路，這與之前觀(guān)察到的皮膚髓系細(xì)胞大量浸潤(rùn)相呼應(yīng)。相反，隨著非洲祖源比例增加，下調(diào)基因多數(shù)與免疫功能無(wú)關(guān)。

圖2. 轉(zhuǎn)錄組學(xué)和炎癥反應(yīng)的譜系相關(guān)差異

此外，與抗病毒相關(guān)的I型干擾素（IFN-α）信號(hào)通路也在歐洲祖源感染皮膚中增強(qiáng)，盡管病毒復(fù)制更活躍，這顯示出一種復(fù)雜的免疫調(diào)控狀態(tài)。針對(duì)促炎細(xì)胞因子IL-1β的免疫熒光染色揭示，感染后AA皮膚中IL-1β表達(dá)顯著低于EA皮膚。通過(guò)微針陣列將IL-1β及阻斷IFN-α的抗體聯(lián)合遞送至皮膚外植體，發(fā)現(xiàn)AA皮膚在兩者共同作用下，真皮巨噬細(xì)胞的數(shù)量和感染水平提升至與EA皮膚相當(dāng)。

相反，阻斷EA皮膚中的IL-1β則顯著抑制巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和感染，表明IL-1β在EA皮膚感染中的核心驅(qū)動(dòng)作用，而IFN-α的抗病毒效果相對(duì)有限。

綜上，研究明確指出，歐洲祖源皮膚中炎癥相關(guān)基因的強(qiáng)烈激活是導(dǎo)致病毒復(fù)制及擴(kuò)散增加的關(guān)鍵因素，而非洲祖源皮膚較弱的炎癥反應(yīng)則有助于限制病毒傳播。

遺傳多態(tài)性如何影響祖源相關(guān)的登革病毒感染差異？

研究團(tuán)隊(duì)分析了59位供體中29個(gè)免疫相關(guān)基因的60個(gè)單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其中5個(gè)基因的6個(gè)等位基因頻率隨祖源顯著不同，且與皮膚中DENV-2的感染水平緊密相關(guān)。

其中，RXRA基因的兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)（rs4262378和rs4424343）已被證明與非洲祖源個(gè)體對(duì)重癥登革熱的保護(hù)相關(guān)，這些等位基因在非洲祖源人群中頻率高達(dá)60–80%，而在歐洲祖源人群中低于25%。這提示這些基因變異可能直接賦予病毒復(fù)制的抑制能力，與祖源本身無(wú)關(guān)。

圖3. DENV感染的遺傳多態(tài)性和祖先相關(guān)差異

此外，之前未明確關(guān)聯(lián)祖源與登革熱的基因如OAS1、OAS2、OAS3（關(guān)鍵的干擾素誘導(dǎo)抗病毒基因）和TGFB1也顯示了顯著差異。值得注意的是，可能導(dǎo)致TGF-β1過(guò)度表達(dá)的TGFB1 rs1982037 CC基因型在所有非洲祖源供體中均出現(xiàn)，但對(duì)應(yīng)的TGF-β信號(hào)通路活性卻在歐洲祖源皮膚中更為顯著。

功能實(shí)驗(yàn)中，研究者將表皮細(xì)胞懸液暴露于DENV-2，發(fā)現(xiàn)歐洲祖源細(xì)胞感染率和病毒復(fù)制水平均高于非洲祖源，且OAS3基因在歐洲祖源細(xì)胞中顯著誘導(dǎo)，而非洲祖源細(xì)胞則幾乎無(wú)表達(dá)。對(duì)I型干擾素刺激反應(yīng)的檢測(cè)顯示，所有OAS基因在兩組均被激活，但歐洲祖源皮膚的誘導(dǎo)效應(yīng)更強(qiáng)，尤其是OAS3。

整體來(lái)看，遺傳多態(tài)性不僅直接影響病毒感染，還通過(guò)調(diào)控關(guān)鍵免疫基因的表達(dá)，間接導(dǎo)致了祖源間皮膚對(duì)登革病毒感染的不同易感性。尤其是OAS基因雖然是抗病毒重要因子，但其表達(dá)差異可能無(wú)法充分控制病毒復(fù)制，提示病毒在不同祖源宿主中的免疫逃逸機(jī)制復(fù)雜。

簡(jiǎn)而言之，祖源不僅影響我們長(zhǎng)相、疾病易感性，也在登革熱這類(lèi)病毒性感染中，塑造了一個(gè)天然免疫差異的屏障。理解這種祖源與病毒之間的復(fù)雜互動(dòng)，或許將為未來(lái)登革熱疫苗開(kāi)發(fā)和精準(zhǔn)防控提供關(guān)鍵的線(xiàn)索。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2502793122

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