撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

針對(duì)衰老過(guò)程本身的治療方法，有助于延緩多種年齡相關(guān)疾病（例如癌癥和神經(jīng)退行性疾病）的發(fā)病。然而，開(kāi)發(fā)有效的長(zhǎng)壽療法頗具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗ダ线^(guò)程十分復(fù)雜——每個(gè)器官都由數(shù)百種不同的細(xì)胞狀態(tài)組成，且它們的衰老方式各不相同。系統(tǒng)性表征最易衰老的細(xì)胞狀態(tài)及其潛在的遺傳和表觀遺傳變化，對(duì)于確定治療靶點(diǎn)以指導(dǎo)抗衰老干預(yù)措施至關(guān)重要。

隨著年齡的增長(zhǎng)，患癌癥、心臟病和癡呆癥等嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。多年來(lái)，研究人員一直在分別應(yīng)對(duì)這些疾病。如今，許多科學(xué)家開(kāi)始退一步思考一個(gè)更廣泛的問(wèn)題——與其逐一治療疾病，減緩衰老過(guò)程是否能夠同時(shí)降低患多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)（尤其是年齡相關(guān)疾?。?？要回答這個(gè)問(wèn)題，首先需要了解是什么引發(fā)了伴隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)的生物學(xué)變化。

系統(tǒng)性表征最易衰老的細(xì)胞狀態(tài)及其潛在的遺傳和表觀遺傳變化，對(duì)于確定治療靶點(diǎn)以指導(dǎo)抗衰老干預(yù)措施至關(guān)重要。近年來(lái)的單細(xì)胞研究對(duì)細(xì)胞狀態(tài)和群體結(jié)構(gòu)中衰老相關(guān)改變進(jìn)行了表征，但它們常常忽略了塑造此類動(dòng)態(tài)的非編碼調(diào)控程序。盡管基于 ATAC-seq 的單細(xì)胞分析，通過(guò)繪制衰老過(guò)程中細(xì)胞類型特異性的染色質(zhì)變化，填補(bǔ)了這一空白，，但大多數(shù)研究?jī)H限于少數(shù)幾個(gè)器官，這使得在整個(gè)生物體范圍內(nèi)的推斷存在空白。

2026 年 2 月 26 日，洛克菲勒大學(xué)曹俊越團(tuán)隊(duì)與周偉團(tuán)隊(duì)合作（博士生盧梓育為論文第一作者）在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Science上發(fā)表了題為：Organism-wide cellular dynamics and epigenomic remodeling in mammalian aging 的研究論文。

為了探究衰老過(guò)程中整個(gè)生物體的細(xì)胞層面的變化以及表觀基因組的動(dòng)態(tài)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)龐大的 覆蓋 21 種器官/組織、三個(gè)不同年齡段及兩種性別的單細(xì)胞染色質(zhì)可及性圖譜，該研究發(fā)現(xiàn)，在 536 種器官特異性細(xì)胞類型和 1828 種更精細(xì)的亞型中，約四分之一細(xì)胞類型的數(shù)量會(huì)隨年齡而變化，廣泛分布譜系的細(xì)胞狀態(tài)呈現(xiàn)隨年齡增長(zhǎng)的同步動(dòng)態(tài)，提示存在協(xié)調(diào)這些變化的系統(tǒng)性信號(hào)。分子分析揭示了這些變化背后的內(nèi)在調(diào)控因子（染色質(zhì)峰、轉(zhuǎn)錄因子活性）與外在因素（細(xì)胞因子程序）。此外，約 40% 的衰老相關(guān)細(xì)胞動(dòng)態(tài)存在性別差異，數(shù)萬(wàn)個(gè)染色質(zhì)峰僅在單一性別中發(fā)生改變。該研究還突出了共同的基因“熱點(diǎn)”，這些熱點(diǎn)可能成為抗衰老療法的靶點(diǎn)。

總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)共同構(gòu)建了理解衰老如何重塑多個(gè)器官/組織中染色質(zhì)景觀與細(xì)胞組成的綜合框架。

衰老是許多疾病的首要風(fēng)險(xiǎn)因素。這種關(guān)聯(lián)凸顯了針對(duì)衰老過(guò)程本身進(jìn)行治療以延緩或預(yù)防與年齡相關(guān)疾病的可能性。單細(xì)胞基因組學(xué)的顯著進(jìn)步使對(duì)衰老過(guò)程中發(fā)生的改變進(jìn)行分析成為可能。然而，這些分析通常側(cè)重于轉(zhuǎn)錄組學(xué)，而忽略了染色質(zhì)景觀的影響。

ATAC-seq 分析能夠在單細(xì)胞水平上分析全基因組范圍內(nèi)的染色質(zhì)可及性，從而繪制出多種哺乳動(dòng)物組織中細(xì)胞類型特異性染色質(zhì)圖譜。通過(guò)進(jìn)一步優(yōu)化的組合索引單細(xì)胞染色質(zhì)可及性測(cè)序技術(shù)（EasySci-ATAC），研究團(tuán)隊(duì)探索了整個(gè)生物體中細(xì)胞群體與染色質(zhì)隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的變化，旨在識(shí)別衰老相關(guān)的非編碼區(qū)域及其對(duì)應(yīng)的細(xì)胞類型。

具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用 EasySci-ATAC 對(duì)來(lái)自三個(gè)不同年齡組（1 個(gè)月、5 個(gè)月和 21 個(gè)月）的小鼠的 21 種組織類型中超過(guò) 1000 萬(wàn)個(gè)細(xì)胞核的染色質(zhì)可及性進(jìn)行了分析。研究團(tuán)隊(duì)檢測(cè)到了總計(jì) 130 萬(wàn)個(gè)順式調(diào)控元件（cis-regulatory element），并確定了它們?cè)诓煌?xì)胞類型中的特異性使用情況。研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了 536 種組織水平主要細(xì)胞類型和 1828 種更精細(xì)的亞型的衰老相關(guān)群體動(dòng)態(tài)。

在廣泛分布的細(xì)胞類型中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到同一細(xì)胞亞型在多個(gè)器官中同步擴(kuò)張或減少。在分子層面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了廣泛的衰老相關(guān)染色質(zhì)重編程，包括單個(gè)峰和某些轉(zhuǎn)錄因子基序的可及性變化，并將其與假定靶基因的表達(dá)變化聯(lián)系起來(lái)。此外，研究團(tuán)隊(duì)還檢測(cè)到了廣泛的性別二態(tài)性，包括相同細(xì)胞類型中年齡相關(guān)的、性別特異性的染色質(zhì)狀態(tài)以及在比例和分子水平上的年齡-性別交互作用效應(yīng)。

總的來(lái)說(shuō)，該研究構(gòu)建的組織水平單細(xì)胞染色質(zhì)可及性圖譜，揭示了衰老如何重塑多個(gè)組織的細(xì)胞組成和調(diào)控區(qū)域。除了許多高度組織特異性的變化外，該研究還發(fā)現(xiàn)了不同器官間共享的協(xié)調(diào)細(xì)胞和分子動(dòng)態(tài)，包括免疫重塑、功能性細(xì)胞類型的廣泛減少、炎癥相關(guān)狀態(tài)的出現(xiàn)以及性別依賴軌跡。通過(guò)記錄這些變化，該研究為理解衰老的分子邏輯以及指導(dǎo)旨在保持或恢復(fù)年輕組織狀態(tài)的治療策略提供了資源。

展望未來(lái)，預(yù)計(jì)該圖譜將成為評(píng)估抗衰老干預(yù)措施和深化我們對(duì)染色質(zhì)重塑、細(xì)胞狀態(tài)轉(zhuǎn)換和組織生理學(xué)在衰老哺乳動(dòng)物體內(nèi)相互作用的理解的關(guān)鍵參考。此外，研究團(tuán)隊(duì)還創(chuàng)建了一個(gè)交互式網(wǎng)站，以方便探索這些免費(fèi)提供的數(shù)據(jù)：https://epiage.net/。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adw6273