器官移植術(shù)后，免疫抑制治療已邁入慢病化管理階段，其長期用藥的安全性、連續(xù)性與精準度，直接決定著患者的遠期生存質(zhì)量。治療藥物監(jiān)測（TDM）作為?期用藥管理的核心支撐，其監(jiān)測結(jié)果的可靠性、準確性，首要依賴于藥物本身的品質(zhì)與穩(wěn)定性。原研藥憑借嚴格的生產(chǎn)標準與精準的晶型輔料控制，在藥代動力學穩(wěn)定性與產(chǎn)品一致性上具備優(yōu)勢，這正是精準識別患者個體差異的關(guān)鍵前提。

基于此，醫(yī)脈通特邀山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院王建寧教授與李妍教授圍繞原研藥對TDM可靠性的源頭保障、換藥期間的監(jiān)護要點及窄治療指數(shù)藥物（NTIDs）的風險防控等核心議題，就提升長期免疫抑制治療規(guī)范化水平、保障用藥安全性分享真知灼見，以期為臨床實踐提供參考。

1.

對于他克莫司等NTIDs，臨床需長期使用TDM指導其劑量調(diào)整，而TDM結(jié)果的解讀需考慮藥物制劑因素。從藥學角度看，原研藥嚴格的生產(chǎn)標準如何從源頭保障其藥代動力學的穩(wěn)定性，從而為我們提供更可靠、可重復的TDM監(jiān)測基礎(chǔ)？

李妍 教授

原研藥從生產(chǎn)源頭上鎖定了藥代動力學的穩(wěn)定性，其優(yōu)勢具體如下：

首先，原研藥擁有嚴苛且閉環(huán)的質(zhì)量控制體系。在其研發(fā)與生產(chǎn)過程中，企業(yè)對原料藥的晶型、粒度、輔料配比及生產(chǎn)工藝等關(guān)鍵屬性進行了系統(tǒng)性的篩選與驗證，并遵循嚴格的質(zhì)控標準，確保不同批次間產(chǎn)品的理化性質(zhì)高度一致。這種批間一致性是藥代動力學行為可預測的物質(zhì)基石。以免疫抑制劑他克莫司為例，原研藥采用了獨特的無定形固體分散體（ASD）技術(shù)，通過將藥物以無定形狀態(tài)穩(wěn)定分散于聚合物載體中，提高了活性成分的溶出速率、溶液中的沉淀抑制以及儲存時的物理穩(wěn)定性1，即使在40℃/75%相對濕度的嚴苛條件下仍能保持分子狀態(tài)穩(wěn)定2。

其次，正是這種卓越的理化性質(zhì)穩(wěn)定性，決定了藥物在體內(nèi)的溶出與吸收過程具有高度的可預測性。例如，原研藥在不同pH值環(huán)境下保持穩(wěn)定的溶出曲線，確保了藥物在胃腸道釋放速度的恒定，從而使血藥濃度-時間曲線，包括曲線下面積、峰濃度等關(guān)鍵藥代動力學指標在不同批次間的波動很小。

最終，這種穩(wěn)定的藥動學行為為TDM的精準解讀提供了“干凈”的信號。當藥物自身的批間變異被降至最低時，TDM的濃度變化才能真實地反映患者機體對藥物的處置狀態(tài)，而非制劑本身波動造成的干擾。這使得臨床藥師能夠更精準地鑒別濃度異常的原因究竟源自患者的代謝變化、用藥依從性還是疾病狀態(tài)改變，從而支持更精準、安全的劑量決策，這對于他克莫司等治療窗窄、個體差異大的藥物在長期治療中的精細化管理至關(guān)重要。

2.

在排除制劑因素后，TDM變化如何更準確地反映患者生理狀態(tài)變化，從而為長期個體化治療策略的制定提供支持？

王建寧 教授

排除制劑因素對藥代動力學行為的干擾，TDM監(jiān)測到的濃度變化才能真正成為反映患者自身生理與病理狀態(tài)變化的“窗口”，這是釋放TDM臨床價值的前提，也是長期用藥，尤其是NTIDs需強調(diào)制劑一致性的原因。

當通過選用高質(zhì)量原研藥排除制劑因素后，TDM監(jiān)測便能精準捕捉到患者因肝腎功能波動、代謝酶活性改變、合并用藥影響或用藥依從性變化等個體因素引起的真實暴露水平變化。此時，TDM結(jié)果的臨床解讀路徑變得清晰而可靠：若他克莫司的谷濃度持續(xù)高于目標范圍，提示藥物暴露過量，需及時下調(diào)劑量以規(guī)避腎毒性與神經(jīng)毒性等不良反應；若濃度低于目標范圍，則提示免疫抑制不足，需適當上調(diào)劑量以確?？古懦獐熜А?/p>

3.

長期治療中，TDM數(shù)據(jù)積累了個體化的藥代動力學特征。若中途換用仿制藥，如何通過等效性驗證來確認個體藥代特征的?致性，并從藥學監(jiān)護角度做好轉(zhuǎn)換期間的風險溝通、密切監(jiān)測與?藥重整，保障治療的平穩(wěn)性與安全性？

李妍 教授

基于原研藥建立的個體化藥代動力學特征，是長期治療管理的基石。若中途換?仿制藥，即便活性成分相同，不同藥品在處方組成、生產(chǎn)工藝及溶出行為等方面的差異，仍可能導致血藥濃度波動，需重新確立個體化治療目標，采取系統(tǒng)性的藥學監(jiān)護策略。

首先，充分的風險告知與換藥原則是前提：對于NTIDs，臨床研究已提示并非所有藥物都適合常規(guī)的仿制藥替代。醫(yī)生和藥師應重點關(guān)注原研與仿制藥、以及不同仿制藥之間的轉(zhuǎn)換問題。若確需換藥，必須重新監(jiān)測血藥濃度，根據(jù)結(jié)果調(diào)整方案。

其次，強化個體化用藥監(jiān)測是關(guān)鍵：換藥前需記錄穩(wěn)定的血藥濃度作為基線數(shù)據(jù)，換藥后進入強化監(jiān)測階段，連續(xù)評估谷濃度是否保持一致。

最后，實施精細化的劑量調(diào)整是保障：換藥后應遵循“小幅度、分次調(diào)整”的原則，直至血藥濃度重新穩(wěn)定達標。同時需對患者進行充分用藥教育，強調(diào)不可自行更換品牌或調(diào)整劑量，嚴格遵循監(jiān)測方案。

因此，對于NTIDs的長期治療，必須堅持“謹慎換藥”原則，盡量維持同一品牌制劑的持續(xù)治療，以保障治療的平穩(wěn)性與安全性。

4.

NTIDs劑量或濃度微小變化即可帶來風險，當前國內(nèi)在仿制藥替代、帶量采購等政策實施中仍存在監(jiān)管完善空間。從臨床安全與TDM管理?度，您認為應如何完善NTIDs的替代管理、上市后監(jiān)測與風險防控體系？

王建寧 教授

NTIDs的特殊性在于，其劑量或血藥濃度的微小波動都有可能導致療效喪失或嚴重不良反應。在當前仿制藥替代與帶量采購政策并行的背景下，亟待構(gòu)建更為嚴格、精細化的風險防控體系。

首先，建立NTIDs專用目錄與風險分級管理制度是首要抓手。我國尚處于體系完善階段，亟需參照國際通行標準，例如美、日等國采用的明確清單管理，借鑒國際成熟經(jīng)驗，明確高風險品種清單，規(guī)范替代流程，堅持“醫(yī)師主導、患者知情同意”原則，杜絕強制自動替換，建?科學的分級替代制度，從而為個體化治療守住制度底線。

其次，優(yōu)化集中采購政策設(shè)計是關(guān)鍵保障。對于納入集采的NTIDs，應同步開展真實世界評估，政策規(guī)則需為個體化治療預留空間，避免因“一刀切”式替代引發(fā)血藥濃度劇烈波動。原研他克莫司已被納入山東省集采目錄，這一舉措既滿足了臨床治療中對血藥濃度穩(wěn)定性的高要求，進一步降價也為移植術(shù)后患者免疫抑制方案的精細化管理提供了更有力的用藥保障。

再次，強化上市后全鏈條監(jiān)測是風險預警的核心。應建立NTIDs專項監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，重點追蹤品牌替換后的血藥濃度變化及不良事件，實現(xiàn)風險的早識別、早預警、早干預。

最終，推動多部門協(xié)同治理是系統(tǒng)化防控的落腳點。藥監(jiān)、醫(yī)保、臨床、藥學等多方需聯(lián)動發(fā)力，進一步提升生物等效性評價標準，完善不良反應直報與應急處理機制，真正將NTIDs的安全性置于優(yōu)先位置，全力保障器官移植、癲癇、心血管疾病等長期用藥患者的治療平穩(wěn)性與安全性。

專家簡介

王建寧 教授

• 山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）副院長

• 享受國務院政府特殊津貼及山東省政府特殊津貼

• 主任醫(yī)師 博士研究生、博士后導師

• 國家腎臟移植質(zhì)量控制中心專家

• 國家衛(wèi)生健康委醫(yī)療應急工作專家組專家（泌尿外科）

• 中華醫(yī)學會泌尿外科分會常務委員兼腎移植學組副組長

• 山東省醫(yī)學會常務理事

• 山東省醫(yī)學會器官移植分會主任委員

• 山東省醫(yī)學會泌尿外科分會候任主任委員

• 山東省醫(yī)師協(xié)會器官移植分會候任主任委員

• 山東省研究型醫(yī)院協(xié)會醫(yī)聯(lián)體分會主任委員

• 山東省器官移植研究所所長

• 山東省人體捐獻器官獲取醫(yī)療質(zhì)量控制中心主任

• 山東省腎臟移植技術(shù)質(zhì)控中心主任

李妍 教授

• 主任藥師、醫(yī)學博士、碩士生導師，山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（山東省千佛山醫(yī)院）藥學部副主任兼臨床藥學科主任

• 國家執(zhí)業(yè)藥師職業(yè)資格考試命審題專家，教育部學位中心論文評審專家，中國知網(wǎng)評審專家

• 國家遠程醫(yī)療與互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)學中心精準診療專家委員會甲狀腺分會副主任委員

• 中國生物工程學會精準醫(yī)學專委會委員

• 中國研究型醫(yī)院學會藥物評價專業(yè)委員會委員

• 山東省藥學會藥師教育與藥學信息專業(yè)委員會主任委員

• 山東省藥師協(xié)會藥物治療管理專業(yè)委員會主任委員

• 《藥物不良反應雜志》、《中國藥物應用與監(jiān)測》編委；《中國藥物與臨床》常務編委；主持國家自然科學基金、國家重點專項子課題、山東省自然科學基金等項目，以第一/通訊作者發(fā)表論文80余篇，主編著作4部，獲批軟件著作權(quán)4項

參考文獻：

1.Moseson DE, Tran TB, Karunakaran B, et al . Trends in amorphous solid dispersion drug products approved by the U.S. Food and Drug Administration between 2012 and 2023. Int J Pharm X. 2024 Jun 3;7:100259.

2.Makino, K., Tsukada, R., Kambayashi, A., et al. (2023). Self-micellizing solid dispersion of tacrolimus: Physicochemical and pharmacokinetic characterization. Biopharmaceutics and Drug Disposition, 44(6), 387–395.

撰寫：Chole

審校：Dennie

排版：Atai

執(zhí)行：Zelda

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