撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

線粒體疾病是一類因細胞能量工廠線粒體的功能障礙而引起的罕見遺傳病。其中，Leigh 綜合征是一種嚴重的線粒體疾病，可由細胞核 DNA 或線粒體 DNA 中超過 100 個基因的致病性突變引起，這些基因參與氧化磷酸化（OXPHOS），包括 MT-ATP6、SURF1、NDUFS4 等，該疾病的特點是神經(jīng)發(fā)育倒退和肌肉無力，并在經(jīng)歷代謝危象后早期死亡，目前無特效療法，以對癥支持治療為主，預后較差。

2026 年 3 月 11 日，杜塞爾多夫大學醫(yī)院、約翰·霍普金斯大學醫(yī)學院等數(shù)十家科研機構(gòu)的研究人員合作，在國際頂尖學術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Pluripotent stem-cell-based screening uncovers sildenafil as a mitochondrial disease therapy 的研究論文。

該研究基于多能干細胞藥物篩選，發(fā)現(xiàn)西地那非可治療Leigh 綜合征，在臨床前驗證的基礎上，研究團隊使用西地那非對 6 名 Leigh 綜合征患者進行了超適應癥治療，有效改善了他們的運動功能和對代謝危象的抵抗力。

這項研究突顯了誘導多能干細胞（iPSC）驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)的潛力，并將西地那非重定位為治療線粒體疾病的有前景的候選藥物。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：

• 在 Leigh 綜合征神經(jīng)細胞中進行的老藥新用篩選，鑒定出 PDE5 抑制劑；

• PDE5 抑制劑西地那非可在體外挽救神經(jīng)發(fā)育疾病特征；

• PDE5 抑制劑西地那非可延長 Leigh 綜合征動物模型的壽命；

• 西地那非個體化治療改善了 6 名 Leigh 綜合征患者的臨床癥狀。

Leigh 綜合征

線粒體被稱為“細胞的發(fā)電廠”，負責為細胞提供能量。當這個發(fā)電廠出現(xiàn)故障時，整個細胞就會陷入“能源危機”。線粒體疾病影響著全球約 1/5000 的新生兒，這些疾病可累及全身多個器官，癥狀嚴重且難以治愈。

Leigh 綜合征是一種嚴重的線粒體疾病，通常在嬰兒期或兒童早期發(fā)病，患者會出現(xiàn)進行性神經(jīng)功能退化，包括精神運動發(fā)育遲緩、肌肉無力、呼吸困難和代謝危機。更殘酷的是，目前沒有任何有效的治療方法。大多數(shù)患兒在發(fā)病后幾年內(nèi)就會因代謝危機或呼吸衰竭而死亡。

基于多能干細胞的藥物篩選

面對Leigh 綜合征無藥可治的困境，研究團隊采用了一種創(chuàng)新策略——基于多能干細胞的藥物篩選。

研究團隊從 Leigh 綜合征患者身上提取了皮膚細胞，將其重編程為誘導多能干細胞（iPSC），然后將其分化為神經(jīng)前體細胞（NPC）。這些在培養(yǎng)皿中的細胞完美復刻了患者大腦中的疾病特征，尤其是線粒體功能紊亂。

接下來，研究團隊建立了一個高通量藥物篩選平臺，對 5632 種已上市或進入臨床試驗階段的“老藥”進行大規(guī)模測試，以找到能夠糾正線粒體異常的藥物。

通過高通量篩選，研究團隊發(fā)現(xiàn)了一類特殊藥物——磷酸二酯酶 5 型抑制劑（PDE5i），能夠顯著改善 Leigh 綜合征神經(jīng)細胞的線粒體功能。

在眾多 PDE5 抑制劑中，研究團隊最終選擇了西地那非（俗稱“偉哥”）作為重點研究對象，主要因為其在兒童肺動脈高壓的治療中已顯示良好的安全記錄。

從細胞、動物到人體的多層面驗證

在患者來源的干細胞模型中，西地那非展現(xiàn)出了明確的效果——顯著改善了線粒體膜電位缺陷，恢復了神經(jīng)發(fā)育相關信號通路。在更復雜的大腦類器官模型中，西地那非治療促進了神經(jīng)前體細胞的正常增殖和分化，改善了類器官的皮層結(jié)構(gòu)。

研究團隊進一步在動物模型中進行了驗證，在 Ndufs4 基因敲除的 Leigh 綜合征小鼠

模型和 SURF1 基因敲除的 Leigh 綜合征豬模型中，西地那非治療顯著改善了疾病表現(xiàn)并顯著延長了壽命。

在堅實的臨床前數(shù)據(jù)支持下，研究團隊基于“個體化嘗試”的原則，對 6 名攜帶 MT-ATP6 基因突變的 Leigh 綜合征患者進行了西地那非的同情用藥治療。

初步結(jié)果令人鼓舞：治療后，這 6 名患者的肌肉力量得到改善，運動能力顯著增強，并且對誘發(fā)代謝危象的應激（例如感染）表現(xiàn)出更好的耐受性和抵抗力。這為后續(xù)開展正式臨床試驗提供了寶貴的依據(jù)。

西地那非為何能起作用？

西地那非原本用于治療肺動脈高壓和男性勃起功能障礙，其作用機制是通過抑制磷酸二酯酶 5 型（PDE5），提升細胞內(nèi)一種名為環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的水平，cGMP 作為一種重要的第二信使，能夠激活下游信號通路。

該研究揭示，在 Leigh 綜合征的神經(jīng)細胞中，西地那非可能通過 cGMP 激活其下游的關鍵蛋白 PRKG1，進而調(diào)控一系列與神經(jīng)發(fā)育、能量代謝和細胞存活相關的基因網(wǎng)絡（特別是恢復神經(jīng)發(fā)育相關的 HOXA5 基因的表達），從而發(fā)揮治療作用。

罕見病治療的范式變革

這項研究的意義遠不止于發(fā)現(xiàn)了一個罕見病的候選藥物，它還成功展示了一條高效藥物發(fā)現(xiàn)路徑：利用患者自身的干細胞構(gòu)建疾病模型 → 進行高通量藥物篩選 → 快速鎖定有潛力的老藥→ 加速推向臨床。

對于 Leigh 綜合征等缺乏治療方案的罕見病，這條路徑極大地縮短了傳統(tǒng)藥物研發(fā)長達十數(shù)年的漫長周期，降低了研發(fā)風險與成本。

實際上，西地那非本身就是藥物重定位?（Drug Repurposing，又稱為“老藥新用”）的典范，其最初是作為心血管藥物開發(fā)的，目標是治療心絞痛。但在臨床試驗中，研究人員意外發(fā)現(xiàn)了其對勃起功能障礙的治療效果，于 1998 年獲批上市，從而改變了它的命運。2005 年，其再被批準用于肺動脈高壓，開始了在心血管領域的正式應用。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)西地那非可能具有更廣泛的治療潛力，例如，有研究顯示西地那非還可降低阿爾茨海默病發(fā)病風險。

這項研究為 Leigh 綜合征患者帶來了新的希望。西地那非作為已上市多年的藥物，其安全性相對明確，尤其是已在兒童肺動脈高壓患者積累了一定的使用經(jīng)驗和安全性數(shù)據(jù)。

這項研究不僅為 Leigh 綜合征患者帶來了新的希望路，也為其他線粒體疾病的治療開辟了新途徑，基于多能干細胞的藥物篩選平臺展示了巨大潛力，這種“在培養(yǎng)皿中模擬疾病”的方法，能夠快速、高效地篩選潛在的治療藥物。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00173-X