撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

糖尿病腎病（DN）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致慢性腎臟病和慢性腎功能不全的最常見病因，足細胞損傷在 DN 發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。長期以來，DN 足細胞損傷的深層機制及其靶向干預(yù)策略一直是領(lǐng)域內(nèi)的挑戰(zhàn)。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）作為細胞內(nèi)重要的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，負責(zé)細胞內(nèi) 80% 以上蛋白質(zhì)的降解，對維持細胞健康和蛋白質(zhì)質(zhì)量控制至關(guān)重要。盡管已知 UPS 功能紊亂會導(dǎo)致進行性足細胞損傷和蛋白尿產(chǎn)生，但是對于足細胞中 UPS 系統(tǒng)的關(guān)鍵成員及其維持足細胞功能的調(diào)控機制尚缺乏系統(tǒng)研究。

2026 年 3 月 12 日，東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心劉志紅院士、蔣松主任醫(yī)師作為共同通訊作者（侯慶副研究員為論文第一作者），在 Science 子刊Science Translational Medicine上發(fā)表了題為：Acarbose ameliorates podocyte injury and glomerular lesions in diabetic nephropathy through USP46 activation的研究論文。

該研究揭示了足細胞中去泛素化酶USP46在維持著足細胞正常功能和調(diào)控高糖環(huán)境下足細胞損傷的關(guān)鍵機制；并通過嚴謹?shù)乃幬锇悬c篩選與體內(nèi)外功能驗證，首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的口服降糖藥阿卡波糖，當(dāng)其給藥途徑從口服轉(zhuǎn)變?yōu)槠は伦⑸鋾r，可以靶向激活足細胞 USP46，發(fā)揮非降糖依賴性的足細胞直接保護作用，并減緩腎小球硬化和降低尿蛋白水平，延緩糖尿病腎病（DN）進展。

該研究不僅深化了對 DN 足細胞損傷分子機制的理解，更重要的是，成功驗證了靶向 USP46 這一新靶點的治療潛力，為 DN 臨床治療提供了具有前景的新手段。

在這項最新研究中，研究團隊首先利用兩個獨立的 DN 隊列腎小球轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn) USP46 的基因表達水平與患者腎功能呈顯著正相關(guān)，與 24 小時蛋白尿水平呈顯著負相關(guān)。USP46 主要富集表達于正常腎臟足細胞，其在 DN 患者足細胞中表達量顯著下降。

為探究 USP46 病理生理功能，研究團隊構(gòu)建了足細胞特異性 Usp46 敲除小鼠（Usp46PKO小鼠），結(jié)果發(fā)現(xiàn)該小鼠出現(xiàn)自發(fā)性白蛋白尿和輕度足突融合。此外，與高血糖的對照小鼠相比，高血糖的 Usp46PKO小鼠表現(xiàn)出更為嚴重的白蛋白尿以及腎小球系膜基質(zhì)擴張、基底膜增厚和足細胞數(shù)量丟失等典型的人類 DN 病理表型。這提示了 USP46 是維持足細胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的關(guān)鍵分子，也證實了高糖誘導(dǎo)的足細胞 USP46 表達下降是介導(dǎo)腎小球硬化和腎臟損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

體外研究發(fā)現(xiàn)，在足細胞中敲低 USP46 后，細胞內(nèi)泛素修飾蛋白大量堆積，核周區(qū)域可見顯著的蛋白聚集體形成。通過蛋白質(zhì)譜與免疫熒光鑒定，進一步明確了這些聚集體主要為 TDP-43 蛋白。值得注意的是，這一病理特征同樣在糖尿病小鼠模型及 DN 患者腎組織足細胞中被觀察到，提示糖尿病狀態(tài)下的足細胞損傷可能具有與神經(jīng)退行性疾病類似的毒性蛋白質(zhì)?。≒roteinopathy）特征。進一步機制研究顯示，在正常生理條件下，TDP-43 主要定位于足細胞核內(nèi)。而在 USP46 缺失或高糖環(huán)境下，TDP-43 發(fā)生明顯的胞質(zhì)異常轉(zhuǎn)位與聚集，并伴隨自噬相關(guān)蛋白 TAX1BP1 及溶酶體表達的上調(diào)。過表達 USP46 則可顯著抑制高糖誘導(dǎo)的 TDP-43 胞質(zhì)異常定位與聚集，并恢復(fù) TAX1BP1 及溶酶體的正常表達水平。通過點突變實驗，研究團隊證實 USP46 與 TDP-43 存在相互作用，在特異性地去除 TDP-43 第 97 位賴氨酸位點上的 K63 連接型多聚泛素化鏈后，可以維持 TDP-43 在足細胞中的正常核定位。這一發(fā)現(xiàn)揭示了 USP46 在維持足細胞蛋白穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用，并為 DN 治療提供了潛在新靶點。

USP46 維持足細胞功能的機制圖

為尋找靶向 USP46 的 DN 干預(yù)藥物，研究團隊基于 USP46 發(fā)揮酶活的關(guān)鍵機制進行了藥物篩選。因 USP46 活性依賴其與配體 WDR20 和 WDR48 的相互作用，研究團隊特異性的針對兩者互作界面進行了虛擬篩選，并發(fā)現(xiàn)目前經(jīng)典的口服降糖藥物——阿卡波糖可以高親和力地同時結(jié)合到 USP46 與 WDR20 和 WDR48 的激活界面。表面等離子體共振實驗進一步證實了阿卡波糖與 USP46 蛋白之間存在強結(jié)合力。體外利用阿卡波糖處理足細胞，不僅可以顯著上調(diào) USP46 蛋白水平，并可有效抑制高糖誘導(dǎo)的 TDP-43 胞質(zhì)聚集和足細胞標志物 WT1 的下降，提示阿卡波糖具有直接改善高糖誘導(dǎo)的足細胞損傷作用。

阿卡波糖作為一種臨床常用的 α-葡萄糖苷酶抑制劑類口服降糖藥，其核心作用機制是通過延緩腸道內(nèi)糖類的分解與吸收，實現(xiàn)降低餐后血糖、穩(wěn)定血糖波動的效果，尚無研究證實其具有直接的足細胞保護作用。因此，為了觀察阿卡波糖對足細胞的保護作用是否依賴于其口服后的降糖效應(yīng)，研究團隊比較了口服和皮下注射阿卡波糖兩種方式對 db/db 小鼠血糖和腎臟病理損傷的影響。結(jié)果顯示，口服阿卡波糖雖然可以控制 db/db 小鼠血糖，但其在腎臟中的藥物分布濃度極低，無法發(fā)揮足細胞損傷保護作用；而皮下注射阿卡波糖，可以顯著提升其在腎臟中的藥物濃度，且不會影響小鼠血糖水平，并可以通過劑量依賴性的方式降低小鼠尿白蛋白尿和血清肌酐水平，改善足突融合和系膜擴張，恢復(fù)足細胞中 USP46 和 WT1 的表達。最關(guān)鍵的是，在足細胞特異性敲除 USP46 的小鼠中，皮下注射阿卡波糖的腎臟保護作用完全消失，證明了皮下注射阿卡波糖可以通過非降糖依賴的方式，直接激活足細胞內(nèi)USP46，發(fā)揮獨立的足細胞損傷保護作用。

綜上所述，該研究首次系統(tǒng)闡釋了 USP46 維持足細胞功能和參與 DN 發(fā)生的關(guān)鍵機制。值得關(guān)注的是，該研究還首次驗證了阿卡波糖可作為 USP46 激動劑，直接激活足細胞內(nèi) USP46，介導(dǎo)非降糖依賴途徑的足細胞損傷保護作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅為 DN 患者提供了腎臟保護新藥物，拓展了阿卡波糖的臨床應(yīng)用價值，并有望被應(yīng)用于其他類型慢性腎臟疾病的治療。同時，研究也證實了靶向泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）中關(guān)鍵分子可以發(fā)揮穩(wěn)定足細胞功能的作用，為開發(fā)新的靶向 USP 系統(tǒng)的腎臟疾病治療藥物提供了重要研發(fā)思路。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.ads4585