編輯丨王多魚

排版丨水成文

轉移是導致腫瘤患者死亡的主要原因。然而，腫瘤細胞在轉移過程中，如何擺脫對原發(fā)微環(huán)境的依賴、獲得信號自主性，仍然是一個懸而未決的問題。

近日，中山大學附屬第七醫(yī)院托馬斯·林達爾諾獎實驗室李寧寧、姜友恒、王濤課題組在國際著名期刊Molecular Cancer發(fā)表了題為：A paracrine-to-autocrine shunt of GREM1fuels colorectal cancermetastasis viaACVR1C的研究論文。

該研究發(fā)現，來源于間質的GREM1可通過與腫瘤上皮細胞中的新受體ACVR1C結合，特異性激活 SMAD2/3 信號軸，誘導上皮-間質轉化（EMT），并同時促進內源性 GREM1 轉錄，從而形成自我維持的正反饋自分泌回路。該回路使腫瘤細胞獲得信號自主性并驅動遠處轉移。進一步地，研究團隊自主設計的多肽可有效阻斷 GREM1 與 ACVR1C 的結合，并顯著抑制結直腸癌轉移。這一發(fā)現不僅揭示了腫瘤在轉移過程中由旁分泌依賴向信號自主轉變的關鍵機制，也為靶向腫瘤轉移提供了潛在干預新靶點。

腫瘤上皮細胞與腫瘤微環(huán)境（TME）中多種成分之間復雜而動態(tài)的相互作用，被認為是驅動腫瘤發(fā)生、進展及表型可塑性的核心機制。而當腫瘤細胞播散至遠處器官時，它們便失去來自局部微環(huán)境的持續(xù)支持。正如 Weinberg 等提出的“生長信號自給自足”這一經典癌癥標志中所描述的，腫瘤細胞自主維持其增殖與存活信號的能力已得到廣泛研究；但轉移性腫瘤細胞能否在缺乏外源信號的條件下對驅動其遷移能力的信號實現自主調控，仍有待闡明。

近年來，一類癌癥相關成纖維細胞（CAF）因其能通過旁分泌 GREM1 推動結直腸癌進展而備受關注。有趣的是，GREM1 表達并不局限于間質，包括該團隊的研究在內的多項研究表明，在結直腸癌細胞系中調節(jié) GREM1 表達會影響細胞遷移和與上皮-間質轉化（EMT）。然而，腫瘤細胞是否能“劫持”旁分泌的 GREM1，并轉化為內源性、自我維持的信號回路，從而獲得真正的信號自主性，并驅動遠處轉移，仍是一個尚未解決的關鍵問題。

研究團隊通過臨床樣本 IHC 和單細胞測序發(fā)現了一個顯著的時空轉換現象：在結直腸癌
早期階段，GREM1 局限于基質細胞；但在晚期轉移階段，腫瘤上皮細胞異位高表達 GREM1。提示 GREM1 在腫瘤進展過程中發(fā)生了從“基質分泌”到“上皮異位表達”的關鍵轉變，且這種轉變與患者的極差預后顯著相關。通過質譜分析，該團隊鑒定出 ACVR1C（ALK7）是 GREM1 在腫瘤細胞上的新型特異性受體。且 MST 顯示，GREM1 與 ACVR1C 的親和力 67.7nM 是其經典配體 Activin B 的 12 倍以上，證明 GREM1 是 ACVR1C 的優(yōu)勢配體。

雖然傳統(tǒng)上 GREM1 被歸類為 BMP 抑制劑，但該研究發(fā)現，GREM1 結合 ACVR1C 后，并不依賴 BMP 抑制功能，而是激活 SMAD2/3 信號軸，在啟動 EMT 轉錄因子 SNAI1 表達的同時，還開啟腫瘤細胞自身 GREM1 的轉錄，形成自分泌環(huán)路。一旦環(huán)路形成，即便撤去基質信號，腫瘤細胞也能通過自分泌 GREM1 持續(xù)自我驅動，從而擺脫對微環(huán)境的依賴，實現遠端定植。

以上結果表明，GREM1 是一個極有潛力治療靶點。然而，GREM1通過調控BMP等通路在腸道穩(wěn)態(tài)和骨髓造血等生理過程中發(fā)揮不可或缺的作用，使得基于單克隆抗體的全面中和策略面臨潛在的系統(tǒng)性副作用風險。相比之下，靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）的策略，尤其是具有高親和力與高特異性的小分子肽，為選擇性干預GREM1信號軸提供了一種更具轉化潛力的治療途徑。該團隊設計了一種干擾多肽（ACVR1C peptide）。該多肽能競爭性結合 GREM1（Kd= 92nM），阻斷其與 ACVR1C 的結合。在體內模型中，靜脈注射該多肽顯著抑制了結直腸癌的肝轉移，展現了良好的臨床轉化潛力。

綜上所述，該研究揭示了結直腸癌進展過程中一個關鍵而此前未被充分認識的機制：腫瘤細胞通過 GREM1-ACVR1C 信號軸“劫持”外源性 GREM1，將原本依賴基質的旁分泌信號轉化為可自我維持的自分泌回路，從而獲得驅動 EMT 與轉移所需的信號自主性。這一發(fā)現不僅深化了我們對腫瘤“自給自足”本質的理解，也提示，精準拆解自我強化的致癌信號回路是干預腫瘤轉移有效且更具選擇性的策略，為靶向轉移性結直腸癌治療提供了新的思路。

What impressed me most about this work is its clear mechanistic explanation of how metastatic tumor cells disengage from the microenvironment and acquire sustained signaling capacity. By showing a switch in GREM1 expression from stromal cells to tumor epithelial cells, and how paracrine GREM1 input is converted into an ACVR1C mediated autocrine SMAD2/3 loop, the study explains how malignant cells maintain EMT and invasive programs after loss of micro-environmental support. This work addresses a fundamental problem in tumor evolution with notable clarity and rigor. It is gratifying to see the Nobel Laureate Laboratory advance such rigorous and substantive research.

——托馬斯·林達爾（Tomas Lindahl，2015 年諾貝爾化學獎得主）

結直腸癌治療難點在于轉移后缺乏有效且可持續(xù)的干預手段。本研究從臨床出發(fā)，通過對Ⅰ–Ⅳ期結直腸癌樣本系統(tǒng)分析，發(fā)現GREM1在Ⅳ期腫瘤上皮細胞中發(fā)生異位高表達，并進一步揭示了腫瘤細胞通過GREM1–ACVR1C驅動轉移的關鍵機制。這一發(fā)現為理解腫瘤轉移提供了新機制的同時，也為轉移的治療策略提供了新的研究基礎。本研究通過自主設計的多肽精準靶向GREM1–ACVR1C互作界面，對轉移核心信號進行選擇性阻斷，并在體內模型中顯示出明確的抗轉移效果，為后續(xù)藥物優(yōu)化和臨床前轉化研究提供了清晰且具有前景的方向。

——沈琳教授（北京大學腫瘤醫(yī)院消化內科主任）

腫瘤細胞如何擺脫對初始微環(huán)境的依賴，獲得持續(xù)驅動轉移的信號能力，一直有待闡明。我們的研究發(fā)現，在結直腸癌轉移過程中，GREM1 的表達發(fā)生了由基質向腫瘤上皮細胞的關鍵轉換，并由此建立了一種由旁分泌刺激啟動、自身維持的自分泌信號模式。這一轉變使其在脫離微環(huán)境的支持下，仍能維持存活、侵襲與擴散能力，體現出一種由“依賴土壤”向“自建土壤”的適應性進化模式。

傳統(tǒng)上 GREM1 被視為 BMP 拮抗劑，但這一單一定位難以解釋其在多種生物學情境中呈現的多樣性作用。該研究進一步明確，GREM1 可通過結合其新鑒定的受體 ACVR1C，獨立于 BMP 信號抑制而激活 SMAD2/3 軸，進而同時驅動 EMT 轉錄程序和 GREM1 自身表達，形成支持轉移表型維持的自分泌正反饋機制。該機制為腫瘤細胞如何在轉移過程中獲得信號自主性提供全新視角。

——李寧寧教授（托馬斯·林達爾諾獎實驗室主任）

論文鏈接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s12943-025-02554-w