編者按：免疫療法已經(jīng)廣泛造福了多種癌癥患者，但免疫抑制性腫瘤微環(huán)境也導(dǎo)致免疫療法對(duì)相當(dāng)一部分患者的療效有限，如何將“冷腫瘤”變“熱”成為腫瘤研究的重要方向。近年來，ENPP1抑制劑成為免疫療法開發(fā)的潛在新策略，多款候選抑制劑已進(jìn)入臨床階段；此外科學(xué)家們正在開發(fā)更加高效的ENPP1靶向分子。藥明康德也一直在支持包括ENPP1抑制劑在內(nèi)的新型腫瘤療法研發(fā)，用“一體化、端到端”的CRDMO服務(wù)持續(xù)助力合作伙伴的新藥問世。本文將介紹ENPP1相關(guān)藥物的研發(fā)歷史，以及多項(xiàng)有望造福癌癥患者的ENPP1抑制劑新進(jìn)展。

跨越50年的ENPP發(fā)現(xiàn)歷程

ENPP1的發(fā)現(xiàn)源于早期免疫學(xué)研究的“意外之喜”。1970年，來自紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的科學(xué)家正在尋找出淋巴細(xì)胞表面抗原。他們?cè)跐{細(xì)胞的細(xì)胞膜上鑒定出一種全新的表面抗原，命名為PC-1。20多年后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種表面抗原還具有酶功能——具體來說，對(duì)應(yīng)著核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（ENPP）活性。因此，PC-1成為了ENPP家族的首個(gè)成員——ENPP1。

如今，ENPP家族成員已經(jīng)擴(kuò)大到了7個(gè)，而ENPP1仍是其中研究最深入的成員，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其多重生理功能。

作為一種膜蛋白，ENPP1可以水解胞外的核苷酸類底物，生成無機(jī)焦磷酸（PPi）。PPi就如同體內(nèi)的“除垢劑”，可以抑制鈣鹽晶體的形成與沉積，在骨組織鈣化的調(diào)控過程中起到重要作用：一旦ENPP1功能缺失造成PPi水平下降，就可能導(dǎo)致嚴(yán)重的血管鈣化疾病；相反，PPi水平過高會(huì)導(dǎo)致骨礦化不足，可能引起骨軟化或骨密度不足。因此，ENPP1已經(jīng)成為鈣化疾病治療的重要靶點(diǎn)。

更深入的研究還揭示了ENPP1的另一重身份——它們充當(dāng)了免疫信號(hào)的調(diào)節(jié)器，通過調(diào)控cGAS-STING先天免疫通路影響腫瘤免疫。具體來說，在抗腫瘤免疫中，環(huán)腺苷酸（cGAMP）可以激活STING信號(hào)通路，啟動(dòng)免疫反應(yīng)。而腫瘤細(xì)胞表達(dá)的大量ENPP1可以降解胞外的cGAMP，削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答。因此，如果能抑制ENPP1的產(chǎn)生，就能通過cGAS-STING通路增強(qiáng)腫瘤免疫原性，提高免疫療法的療效，ENPP1抑制劑在癌癥治療中的潛力也受到關(guān)注。

ENPP1靶向藥物研發(fā)進(jìn)展

基于ENPP1在維持鈣化穩(wěn)態(tài)及調(diào)控腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用，目前全球范圍內(nèi)已有數(shù)十款ENPP1靶向療法正處于研發(fā)階段，覆蓋實(shí)體瘤、鈣化性疾病、ENPP1缺乏癥、ABCC6缺乏癥、低磷酸酯酶癥（HPP）及骨骼肌肉系統(tǒng)疾病等多種適應(yīng)癥。

在臨床開發(fā)階段，ENPP1相關(guān)藥物主要包含酶替代療法與抑制劑兩大方向，多款候選藥物已取得階段性進(jìn)展。例如，INZ 701是一款ENPP1 Fc融合蛋白酶替代療法，能夠恢復(fù)ENPP1活性以提高PPi和腺苷水平，從而改善因這兩種分子缺乏引發(fā)的疾病。該藥物針對(duì)ENPP1缺陷癥、ABCC6缺陷癥及鈣化性皮炎的臨床研究正在開展。

而在ENPP1抑制劑的研發(fā)中，RBS 2418作為一款口服抑制劑，支持單藥或聯(lián)合免疫療法、化療等方式使用，目前針對(duì)結(jié)直腸癌的適應(yīng)癥已推進(jìn)至2期臨床，實(shí)體瘤適應(yīng)癥處于1期臨床。此外，ISM5939、TXN10128、SR-8541A等口服ENPP1抑制劑同樣處于針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)階段。

前沿突破：打造更高效的ENPP1抑制劑

除了已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的藥物研發(fā)進(jìn)展，多項(xiàng)前沿突破也在為ENPP1抑制劑的開發(fā)提供創(chuàng)新思路。

例如，

Bioorganic Chemistry

另一篇發(fā)表于

Journal of Medicinal Chemistry

此外，另一項(xiàng)近期研究開發(fā)出一種新型小分子ENPP1抑制劑，其表現(xiàn)出強(qiáng)效的ENPP1抑制活性，并能有效激活細(xì)胞系中的STING信號(hào)通路。該化合物通過抑制ENPP1，能在多種細(xì)胞類型中增強(qiáng)先天免疫應(yīng)答，且不會(huì)引發(fā)細(xì)胞毒性或炎癥效應(yīng)。隨后，研究確認(rèn)該化合物具有良好的PK特征、代謝穩(wěn)定性及安全性，體內(nèi)毒性研究結(jié)果也進(jìn)一步支持其治療潛力。

圖片來源：123RF

在三陰性乳腺癌小鼠模型中，該化合物的單藥治療即表現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性；與抗CTLA-4抗體聯(lián)用時(shí)還表現(xiàn)出了協(xié)同效應(yīng)——用藥第15天時(shí)觀察到超過90%的腫瘤生長(zhǎng)抑制率，且未引起體重下降或脫毛等副作用。此外，在結(jié)腸癌小鼠模型中，其與抗PD-L1抗體聯(lián)合治療可顯著提升抑瘤效果，且安全性良好。

這項(xiàng)研究還提出了該化合物的抗腫瘤機(jī)制——通過誘導(dǎo)T細(xì)胞浸潤(rùn)、促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化及增強(qiáng)原代免疫細(xì)胞遷移，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，推動(dòng)“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉(zhuǎn)變。因此，這一新型小分子ENPP1抑制劑顯示出作為癌癥免疫治療候選藥物的潛力。根據(jù)論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德很高興能助力合作伙伴，加速多款腫瘤創(chuàng)新療法問世，造福病患。長(zhǎng)期以來，藥明康德都在支持全球合作伙伴從藥物研究（R）、開發(fā)（D）到商業(yè)化生產(chǎn)（M）各個(gè)階段的需求，通過獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO模式，助力更多突破性療法加速?gòu)膶?shí)驗(yàn)室來到患者身邊。藥明康德也將繼續(xù)與全球合作伙伴攜手同行，共同推動(dòng)腫瘤療法的突破，讓更多患者迎來曙光！

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