強(qiáng)直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis, AS）是我國(guó)常見(jiàn)的骨免疫相關(guān)性疾病，具有患病人口基數(shù)大、發(fā)病年齡低、致殘率高等特點(diǎn)【1】。機(jī)械應(yīng)力介導(dǎo)的起止點(diǎn)炎是AS的特征病理改變之一【2】，而我們前期的研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞外捕獲網(wǎng)（NETs）在AS起止點(diǎn)炎癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用【3, 4】。然而，機(jī)械應(yīng)力如何作用于起止點(diǎn)局部并引起NETs相關(guān)性炎癥，目前仍不清楚。

為了探索這一機(jī)制，中山大學(xué)謝中瑜團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志上發(fā)表了題為Mechanical Strain-Programmed SDC1+Sheath Fibroblasts Trigger CXCR4hiNeutrophil-MediatedEnthesitisin Ankylosing Spondylitis的文章。該研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力介導(dǎo)AS起止點(diǎn)SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞形成，進(jìn)而通過(guò)分泌一系列炎癥因子以作用于CXCR4hi中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致其大量形成NETs以促進(jìn)AS起止點(diǎn)炎的進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序?qū)Ρ冉馕隽撕笾珣业?非懸吊（無(wú)應(yīng)力/應(yīng)力）的AS小鼠起止點(diǎn)組織細(xì)胞圖譜，并結(jié)合AS患者起止點(diǎn)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)AS小鼠起止點(diǎn)中存在一群疾病特異性的SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞是AS起止點(diǎn)主要的應(yīng)力感受細(xì)胞，發(fā)揮“應(yīng)力轉(zhuǎn)換器”的作用：其通過(guò)接受機(jī)械應(yīng)力的物理信號(hào)并將其轉(zhuǎn)化為趨化因子、炎癥因子等化學(xué)信號(hào)，進(jìn)而影響組織多種免疫細(xì)胞的功能以介導(dǎo)AS起止點(diǎn)炎進(jìn)展。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞分泌CXCL5以募集和激活CXCR4hi中性粒細(xì)胞，導(dǎo)致其生成大量具有促炎效應(yīng)的NETs，造成起止點(diǎn)炎的發(fā)生發(fā)展；而CXCL5中和抗體注射可以有效減緩AS小鼠的疾病發(fā)展。

機(jī)制上，團(tuán)隊(duì)通過(guò)擬時(shí)序等分析發(fā)現(xiàn)SOX5是機(jī)械應(yīng)力介導(dǎo)SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子；SOX5通過(guò)調(diào)控一系列超級(jí)增強(qiáng)子形成以上調(diào)SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞關(guān)鍵標(biāo)志基因，促使其分化形成。本團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了攜帶SOX5 shRNA的rAAV9.HAP-1，通過(guò)局部注射特異性干預(yù)成纖維細(xì)胞SOX5表達(dá)以抑制SDC1+腱鞘成纖維細(xì)胞形成，發(fā)現(xiàn)其能有效抑制機(jī)械應(yīng)力介導(dǎo)AS起止點(diǎn)炎產(chǎn)生。以上結(jié)果表明，特異性抑制成纖維細(xì)胞SOX5表達(dá)能夠在不影響應(yīng)力作用下的AS治療潛在新靶點(diǎn)。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202520617

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Taurog, J. D., Chhabra, A. & Colbert, R. A. Ankylosing Spondylitis and Axial Spondyloarthritis.N. Engl. J. Med.374, 2563-2574 (2016).

2. Schett, G. et al. Enthesitis: from pathophysiology to treatment.Nat. Rev. Rheumatol.13, 731-741 (2017).

3. Li, Z. et al. Neutrophil extracellular traps associated RNA impedes CD4(+) Treg differentiation by TLR7-IRF7 axis in ankylosing spondylitis.Arthritis Rheumatol., (2025).

4. Zeng, Y. et al. Neutrophil extracellular traps exacerbate inflammatory arthritis by inhibiting gammadelta Treg cell differentiation via the AIM2 inflammasome.Redox Biol.87, 103881 (2025).

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