代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是一種進展性肝病，可導(dǎo)致肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌（HCC）。肥胖、胰島素抵抗和血脂異常是其MASH發(fā)生的主要風(fēng)險因素。在MASH進展中，往往會伴隨肝星狀細(xì)胞（HSCs）的活化。HSCs在健康條件下主要負(fù)責(zé)儲存維生素A和維持肝臟結(jié)構(gòu)；而在代謝應(yīng)激和炎癥環(huán)境下，它們會轉(zhuǎn)化為增殖性肌成纖維樣細(xì)胞，大量分泌細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）并驅(qū)動肝纖維化。

目前獲批用于治療MASH的藥物，主要靶向甲狀腺激素受體、胰高血糖素樣肽-1受體，但仍有許多患者無法從中受益。近日，《細(xì)胞-代謝》的一篇論文揭示了一種新型治療策略。研究者發(fā)現(xiàn)，乙酰輔酶A生成途徑中的兩個關(guān)鍵酶——ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）和乙酰輔酶A合成酶2（ACSS2）可能成為治療靶點。此外，乙酸-ACSS2-膽固醇通路在驅(qū)動HSCs活化中扮演關(guān)鍵角色，因此通過阻斷該通路就能有效減輕脂肪變性，減少肝臟纖維化。

MASH的一個標(biāo)志性特征是肝臟脂肪新生（DNL）增強，其中乙酰輔酶A合成脂肪酸的途徑會顯著提升。另外，乙酰輔酶A也是膽固醇合成的主要原料。而ACLY與ACSS2是參與這兩大合成途徑的關(guān)鍵分子，臨床數(shù)據(jù)還顯示MASH患者樣本的ACLY和ACSS2表達(dá)都會出現(xiàn)上調(diào)。

近期，已經(jīng)有研究報道了一種ACLY和ACSS2雙重抑制劑——EVT0185，在臨床前肝細(xì)胞癌模型中，它通過抑制肝細(xì)胞DNL和增強腫瘤免疫活性來減輕腫瘤負(fù)荷。而新研究進一步發(fā)現(xiàn)，EVT0185在體內(nèi)外均能抑制肝臟脂肪變性、MASH、胰島素抵抗和肝纖維化，并直接抑制HSCs活化。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究者通過空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)和單細(xì)胞RNA測序證實，其主要是通過調(diào)控ACSS2來抑制乙酸鹽代謝和膽固醇合成，最終實現(xiàn)對脂肪生成的調(diào)控。實驗顯示，EVT0185能抑制人肝切片中的脂肪新生，并阻斷TGFβ1誘導(dǎo)的原代人HSC活化。這些發(fā)現(xiàn)為MASH和肝纖維化的治療提供了新的思路，同時靶向膽固醇和乙酸鹽代謝有望成為治療這類疾病的有效策略。

題圖來源：123RF

參考資料

[1] Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185 reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH. Cell Metab. 2026 Jan 6;38(1):33-49.e10. doi: 10.1016/j.cmet.2025.11.015.

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