你失眠嗎？

或許按下“食欲素”

這個(gè)睡眠的開關(guān)，

可以讓你睡個(gè)好覺哦

一、食欲素與飯后犯困

1998年，科學(xué)家在下丘腦中發(fā)現(xiàn)了一種興奮性神經(jīng)肽激素。最初科學(xué)家將其命名為下丘腦泌素，隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)具有調(diào)節(jié)進(jìn)食的功能，從而將其正式命名為食欲素，英文Orexin。

（圖1 下丘腦是我們大腦內(nèi)一個(gè)僅有4g重量的結(jié)構(gòu)，但是卻能分泌包括食欲素在內(nèi)的多種激素，從而調(diào)節(jié)人體的攝食、飲水、睡眠、性活動(dòng)等行為，是人體的內(nèi)分泌中樞）

食欲素（Orexins）可分為食欲素A和食欲素B。食欲素的受體也有兩種，分別稱之為OX1R 和OX2R。

食欲素和神經(jīng)細(xì)胞膜上的食欲素受體結(jié)合后可以使機(jī)體產(chǎn)生饑餓的感覺，驅(qū)使機(jī)體攝入食物。當(dāng)人體處于饑餓狀態(tài)時(shí)，下丘腦分泌的食欲素增加，當(dāng)人吃飽之后，食欲素在大腦中的水平降低。

除了引起饑餓感外，科學(xué)家在隨后的研究中又有了新發(fā)現(xiàn)——食欲素與受體結(jié)合后，可以使機(jī)體保持警覺和清醒。餐后犯困就與進(jìn)食后腦內(nèi)食欲素水平的降低有關(guān)。

（圖2 食欲素受體有2種，廣泛分布在大腦中，當(dāng)食欲素與食欲素受體結(jié)合后，將激活神經(jīng)細(xì)胞中一系列化學(xué)反應(yīng)，引起機(jī)體的饑餓感，促使機(jī)體保持警覺和清醒，圖片來源于The Orexin/Receptor System: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential for Neurological Diseases[1]）

二、發(fā)作性睡病和食欲素

發(fā)作性睡�。∟ARCOLEPSY）是一種非常罕見的疾病，患者會(huì)在任何地方、任何時(shí)間突然陷入沉睡，同時(shí)還會(huì)伴有猝倒、睡眠麻痹、睡眠幻覺。

（圖3 發(fā)作性睡病患者前一秒還在激動(dòng)的開懷大笑，突然間意識(shí)就會(huì)下降，肢體肌力喪失，倒地陷入睡眠）

20世紀(jì)80年代法國(guó)裔科學(xué)家Mignot發(fā)現(xiàn)他用于實(shí)驗(yàn)的狗會(huì)出現(xiàn)突然倒地、肌肉松弛等發(fā)作性睡病的癥狀，他通過十多年的研究，最終成功找到病因——當(dāng)狗的食欲素受體2基因發(fā)生突變后，就無法接受食欲素產(chǎn)生的信號(hào)，因此會(huì)出現(xiàn)發(fā)作性睡病。

與此同時(shí)，另一只研究團(tuán)隊(duì)也取得了驚人的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把小鼠的食欲素基因敲除后，小鼠的腦內(nèi)將無法合成食欲素，缺乏食欲素的老鼠也表現(xiàn)出了與嗜睡癥相似的癥狀——無法維持清醒，隨時(shí)陷入昏睡。

醫(yī)學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，在發(fā)作性睡病患者的腦脊液中，食欲素的含量也是低于正常人的，并將這一點(diǎn)作為診斷發(fā)作性睡病的重要證據(jù)[2]。

食欲素和我們?nèi)祟惖乃哂兄匾年P(guān)系，可以說是維持我們清醒-睡眠狀態(tài)切換的開關(guān)。

三、食欲素如何影響我們的睡眠

（圖4 食欲素兩種受體在大腦中的分布）

前面我們已經(jīng)提到過，食欲素受體有兩種，分別是OX1R和OX2R，這兩個(gè)受體的分布區(qū)域略有不同，發(fā)揮的作用也略有不同。

OX1R主要分布于大腦皮層、藍(lán)斑核等區(qū)域，參與警覺狀態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)；OX2R集中分布在下丘腦、基底前腦等區(qū)域，主導(dǎo)覺醒-睡眠周期調(diào)控2022年發(fā)表在《自然》雜志上的一篇科學(xué)研究論文揭示了食欲素是如何調(diào)控我們睡眠周期的[3]。

在我們腦內(nèi)的關(guān)鍵睡眠調(diào)控中心腹外側(cè)視前區(qū)（VLPO）中有兩種細(xì)胞，一種細(xì)胞釋放γ-氨基丁酸（GABA)，英文縮寫為VLPOGABA,還有一種細(xì)胞釋放γ-氨基丁酸和甘丙肽(Gal），英文縮寫為VLPOGABA/Gal。

VLPOGABA/Gal細(xì)胞精準(zhǔn)地投射到大腦中維持我們清醒和警覺的幾個(gè)關(guān)鍵中樞。當(dāng)VLPOGABA/Gal活躍時(shí)，就能夠?qū)⑽覀兇竽X的警覺系統(tǒng)徹底“熄火”，如負(fù)責(zé)產(chǎn)生組胺以維持警覺的結(jié)節(jié)乳頭體核（TMN）、作為大腦主要去甲腎上腺素來源以應(yīng)對(duì)壓力的藍(lán)斑核（Locus Coeruleus），以及合成血清素以調(diào)節(jié)情緒和喚醒的中縫背核（Dorsal Raphe Nucleus）。

VLPOGABA在食欲素的刺激下，可以釋放出GABA來抑制VLPOGABA/Gal的作用，從而使VLPO對(duì)上述多個(gè)清醒和警覺關(guān)鍵中樞的壓制解除，機(jī)體就會(huì)保持清醒狀態(tài)。

當(dāng)食欲素水平下降之后,對(duì)VLPOGABA的刺激也就降低，對(duì)VLPOGABA/Gal的抑制作用也隨之降低，VLPO開始?jí)褐粕鲜龆鄠�(gè)清醒和警覺關(guān)鍵中樞，機(jī)體就進(jìn)入了睡眠。

四、對(duì)抗失眠的“關(guān)鍵按鈕”

在這個(gè)世界上，發(fā)作性睡病的患者在和突如其來的睡眠做斗爭(zhēng)，但還有更多的人在同遲遲不來的睡眠做著戰(zhàn)斗。失眠，目前已經(jīng)成為困擾20億人的健康問題，幾乎每一個(gè)人這輩子都是至少有一次以上的失眠體驗(yàn)[4]。

失眠是一種很痛苦的體驗(yàn)，長(zhǎng)期的反復(fù)失眠可以嚴(yán)重影響認(rèn)知功能，如記憶力下降、幻覺，還可以引起免疫功能降低 、消化功能和性功能減退，甚至影響情緒，造成脾氣暴躁、抑郁，還可以誘發(fā)高血壓、 冠心病 、中風(fēng)、糖尿病。

對(duì)抗失眠，成了這個(gè)世界上最為重要的戰(zhàn)斗之一。食欲素在清醒-睡眠中的開關(guān)作用，以及食欲素缺乏可以導(dǎo)致發(fā)作性睡病給了科學(xué)家們巨大啟示——如果我們?nèi)藶榈囊种剖秤嘏c食欲素受體的結(jié)合，是不是就可以關(guān)掉失眠者的清醒開關(guān)，讓他們獲得一個(gè)滿意的睡眠呢？

以此為思路，科學(xué)家研發(fā)出了兩種不同類型的食欲素受體抑制劑，一種稱為單受體拮抗劑（英文簡(jiǎn)稱SORAs），它可以抑制兩種食欲素受體種的一種，還有一種稱為雙受體拮抗劑（英文簡(jiǎn)稱DORA），它可以把食欲素的兩種受體均阻斷。

我們的睡眠存在兩個(gè)狀態(tài)，快速動(dòng)眼睡眠(REM)和非快速動(dòng)眼睡眠(NREM)。兩者交替一次稱為一個(gè)睡眠周期，通常每個(gè)睡眠周期在90-120分鐘。

正常情況下，我們一晚上要經(jīng)歷4-5個(gè)睡眠周期。當(dāng)我們處在快速動(dòng)眼睡眠期時(shí)，睡眠最淺，也最容易驚醒。而處在非快速動(dòng)眼睡眠期時(shí)，我們?nèi)梭w處于深睡眠狀態(tài)，體力得到快速恢復(fù)。SORAs和DORA在效果上存在差異。

SORA1s抵消REM睡眠的抑制，但可能不會(huì)減少清醒度，也不會(huì)增加睡眠時(shí)間；DORA可以顯著降低非快速眼動(dòng)和快速眼動(dòng)睡眠的潛伏期，使機(jī)體自然進(jìn)入深睡眠期，同時(shí)還可以降低清醒度，減少夜間醒來次數(shù)，明顯延長(zhǎng)睡眠時(shí)間，較SORAs的效果更加明顯。

而且由于其精準(zhǔn)作用于食欲素受體，而非如傳統(tǒng)抗失眠藥物那樣“麻醉”全腦，因此不會(huì)導(dǎo)致宿醉感、認(rèn)知功能下降等問題。

目前在我國(guó)獲批上市的DORA類藥物有鹽酸達(dá)利雷生片，其可以阻斷食欲素的兩種受體，發(fā)揮抗擊失眠的作用。加上DORA不屬于精神類藥物，因此在藥店就有出售。

最后想和大家說，長(zhǎng)期失眠是一種非常痛苦的體驗(yàn)，對(duì)抗失眠也是一個(gè)系統(tǒng)性的工程，需要使用一些綜合性的手段，比如創(chuàng)造舒適安靜的睡眠環(huán)境，心理上的疏解外，有時(shí)候還需要借助一下科技的力量�；蛘吣惆盐疑厦骊P(guān)于食欲素、VLPOGABA、VLPOGABA/Gal的那段反復(fù)讀兩遍，說不定就睡著了。

（內(nèi)容僅作為健康科普，身體不適請(qǐng)及時(shí)就醫(yī)）

參考文獻(xiàn)：
1.Wang C, Wang Q, Ji B, Pan Y, Xu C, Cheng B, Bai B, Chen J. The Orexin/Receptor System: Molecular Mechanism and Therapeutic Potential for Neurological Diseases. Front Mol Neurosci. 2018 Jun 28;11:220. doi: 10.3389/fnmol.2018.00220. PMID: 30002617; PMCID: PMC6031739.
2.中國(guó)發(fā)作性睡病診斷與治療指南.中華神經(jīng)科雜志, 2015,48(6) : 445-452. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2015.06.003
3.De Luca, R., Nardone, S., Grace, K.P. et al. Orexin neurons inhibit sleep to promote arousal. Nat Commun 13, 4163 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31591-y
4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組. 中國(guó)成人失眠診斷與治療指南（2023版）[J]. 中華神經(jīng)科雜志,2024,57(06)：560-584.
5.Morin CM, Buysse DJ. Management of Insomnia. N Engl J Med. 2024 Jul 18;391(3):247-258. doi: 10.1056/NEJMcp2305655. PMID: 39018534.

本文轉(zhuǎn)載自知乎@Gold RIch Money。