撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

細(xì)胞衰老是一種以生長(zhǎng)停滯為特征的現(xiàn)象，其影響廣泛，涵蓋了從胚胎發(fā)育和組織修復(fù)到衰老和疾病等多個(gè)方面。衰老的細(xì)胞會(huì)隨著時(shí)間的推移在組織中積聚，并通過分泌促炎因子導(dǎo)致慢性炎癥，這種現(xiàn)象被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

在癌癥中，盡管衰老最初會(huì)成為腫瘤發(fā)展的障礙，但后來卻會(huì)通過促進(jìn)炎癥和組織重塑來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。值得注意的是，化療是一把雙刃劍，它會(huì)形成一種衰老細(xì)胞的環(huán)境，這些細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致治療相關(guān)的不良反應(yīng)，并有可能促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)。因此，將化療與間歇性使用靶向清除衰老細(xì)胞的藥物（Senolytics 藥物）相結(jié)合的新抗腫瘤療法，應(yīng)能降低腫瘤的耐藥性和復(fù)發(fā)率。

近年來，研究人員已發(fā)現(xiàn)多種具有不同作用靶點(diǎn)的 Senolytics 藥物，但它們的作用靶點(diǎn)眾多且仍不明確，還存在著治療范圍狹窄、脫靶毒性、效力低或生物利用度有限等問題。因此，還需要改進(jìn)的抗衰老治療方法和化合物來有效靶向清除衰老細(xì)胞，以改善相關(guān)疾病管理。

2026 年 1 月 12 日，Nature 子刊Nature Aging上發(fā)表了一篇題為：Senotoxins target senescence via lipid binding specificity, ion imbalance and lipidome remodeling 的研究論文。

該研究揭示了成孔毒素刺胞溶血素 I（Sticholysin I，StnI）的抗衰老特性，解析了 StnI 及其改造版StnIG能夠有效且特異性殺死衰老細(xì)胞的機(jī)制，證明了其能夠與誘導(dǎo)衰老的化療協(xié)同作用，促使小鼠的實(shí)體瘤消退。

衰老是導(dǎo)致機(jī)體老化的一個(gè)因素，也是腫瘤發(fā)展的障礙，但其持續(xù)積累會(huì)引發(fā)炎癥和癌癥復(fù)發(fā)。因此，當(dāng)腫瘤微環(huán)境中出現(xiàn)衰老現(xiàn)象時(shí)，可能會(huì)威脅化療的成功。

刺胞溶血素 I（Sticholysin I，StnI），是一種從加勒比海葵中分離的成孔毒素，其核心功能是與靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上的特定脂質(zhì)（尤其是鞘磷脂）高親和力結(jié)合，結(jié)合后，多個(gè)毒素單體在膜上聚集，寡聚化形成一個(gè)環(huán)狀跨膜孔道，這會(huì)破壞細(xì)胞膜的完整性，使得離子和小分子可以自由進(jìn)出細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞因滲透壓失衡而膨脹、破裂并死亡。

在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)確定了成孔毒素StnI的抗衰老特性，StnI 及其經(jīng)改造優(yōu)化后的形式StnIG，能夠選擇性地抑制化療誘導(dǎo)的衰老癌細(xì)胞以及衰老原代細(xì)胞的存活能力。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，其選擇性是由與衰老相關(guān)的特定結(jié)合和脂質(zhì)比例介導(dǎo)的，包括受損的膜雙層不對(duì)稱性。

從機(jī)制上來說，StnIG 會(huì)促使衰老細(xì)胞中的鈉離子和鈣離子內(nèi)流，并導(dǎo)致鉀離子持續(xù)外流。從而引發(fā)一個(gè)致命的連鎖反應(yīng)：成孔毒素在細(xì)胞膜上形成孔道 → 鈣離子內(nèi)流 → 激活鈣離子激活的鉀通道 → 鉀離子大量外流 → 細(xì)胞內(nèi)鉀濃度驟降 → 同時(shí)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡和焦亡 → 細(xì)胞死亡。這一機(jī)制解釋了為什么 StnIG 能夠如此有效地殺死衰老細(xì)胞——因?yàn)樗ダ霞?xì)胞膜的特性使它們對(duì)這個(gè)由離子失衡驅(qū)動(dòng)的死亡通路特別敏感。最后，研究團(tuán)隊(duì)證明了 StnIG 能與誘導(dǎo)衰老的化療協(xié)同作用，促使小鼠的實(shí)體瘤消退。

總的來說，這些研究結(jié)果表明，StnI 和 StnIG 是具有潛在抗癌治療價(jià)值的抗衰老毒素（senotoxin）。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s43587-025-01030-w