編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

恢復(fù)對(duì)自身抗原的免疫耐受，而非廣泛抑制免疫反應(yīng)，一直是治療多種免疫相關(guān)疾病的一個(gè)長(zhǎng)期追求的目標(biāo)。在過(guò)去的三十年里，對(duì)由FOXP3表達(dá)定義的調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）的研究，揭示了它們作為自身反應(yīng)性免疫反應(yīng)天然抑制劑的關(guān)鍵作用。

基于這些發(fā)現(xiàn)，以 Treg 細(xì)胞為導(dǎo)向的干預(yù)措施已開(kāi)始從實(shí)驗(yàn)室走向臨床，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已證明了增強(qiáng)或轉(zhuǎn)移 Treg 細(xì)胞的可行性和安全性。Treg 細(xì)胞療法在免疫相關(guān)疾病的試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果，這些結(jié)果不斷為我們對(duì) Treg 生物學(xué)的理解提供信息并推動(dòng)其發(fā)展。

2025 年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell和坂口志文，表彰他們發(fā)現(xiàn)和定義 Treg 細(xì)胞并揭示其對(duì)周圍免疫耐受的意義。

而現(xiàn)在，我們面臨的一個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于，如何在令人振奮的 Treg 細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，將其轉(zhuǎn)化為人類疾病的療法。

2026 年 1 月 8 日，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所袁鈞瑛院士、鄒呈雨研究員等在Cell期刊發(fā)表了題為：Next steps in regulatory T cells: Biology and clinical application 的文章。

Treg 生物學(xué)的最新進(jìn)展以及基于 Treg 細(xì)胞的療法在臨床上的應(yīng)用展現(xiàn)出作為新一代免疫相關(guān)疾病變革性療法的前景，將 Treg 細(xì)胞定位為一種“活藥”，能夠同時(shí)重建免疫耐受和修復(fù)受損組織。

該文章總結(jié)了 Treg 生物學(xué)的關(guān)鍵知識(shí)，并重點(diǎn)介紹了基于 Treg 生物學(xué)的臨床應(yīng)用開(kāi)發(fā)方面的最新重要發(fā)現(xiàn)，從低劑量 IL-2 治療在漸凍癥（ALS）臨床試驗(yàn)中顯示出的有希望的結(jié)果，到過(guò)繼性 Treg 細(xì)胞轉(zhuǎn)移在預(yù)防移植物抗宿主�。℅vHD）方面的有效性，再到嵌合抗原受體 Treg（CAR-Treg）細(xì)胞的早期試點(diǎn)研究�；谶@些進(jìn)展，作者們提出了關(guān)鍵研究重點(diǎn)和轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)的見(jiàn)解，并制定了一個(gè)路線圖，將基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)和臨床見(jiàn)解整合到以精準(zhǔn)耐受策略為重點(diǎn)的下一代 Treg 細(xì)胞療法的開(kāi)發(fā)中。

通過(guò)將治療范式從免疫抑制轉(zhuǎn)向免疫耐受，Treg 細(xì)胞療法如今已超越傳統(tǒng)免疫相關(guān)疾病的應(yīng)用范圍。神經(jīng)退行性疾病越來(lái)越多地被認(rèn)為涉及促炎效應(yīng) T 細(xì)胞與免疫抑制性 Treg 細(xì)胞之間的失衡，使免疫系統(tǒng)傾向于慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。臨床前研究顯示，在阿爾茨海默�。ˋD）、帕金森�。≒D）、漸凍癥（ALS）、自閉癥譜系障礙和中風(fēng)等疾病模型中，增加 Treg 細(xì)胞的水平或功能，能夠糾正這種失衡，從而減少神經(jīng)炎癥并提高神經(jīng)元存活率。最近針對(duì)低劑量 IL-2 治療漸凍癥和阿爾茨海默病的 2 期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步凸顯了這種潛力。在漸凍癥中，與單獨(dú)使用利魯唑治療相比，低劑量 IL-2 聯(lián)合利魯唑治療，顯著降低了病情進(jìn)展較慢的亞組患者的死亡率。在阿爾茨海默病中，每月一次的 IL-2 給藥可降低促炎生物標(biāo)志物水平，并穩(wěn)定認(rèn)知評(píng)分。這些早期階段的研究結(jié)果表明，精心設(shè)計(jì)的免疫耐受策略或許可以重新用于治療神經(jīng)退行性疾病，而這類疾病傳統(tǒng)上并不在免疫療法的范疇之內(nèi)。盡管低劑量 IL-2 的這些臨床發(fā)現(xiàn)令人感興趣且振奮人心，但仍需進(jìn)一步研究來(lái)闡明劑量敏感性的機(jī)制，并開(kāi)發(fā)專門針對(duì) Treg 細(xì)胞的潛在新療法。

盡管這些令人鼓舞的進(jìn)展使 Treg 細(xì)胞療法有望成為一場(chǎng)潛在的治療革命，但在其能夠應(yīng)用于臨床之前，仍需解決一些關(guān)鍵挑戰(zhàn)。在此視角下，袁鈞瑛院士、鄒呈雨研究員等總結(jié)了 Treg 生物學(xué)方面的最新突破以及 Treg 缺失或功能障礙對(duì)人類疾病的影響，還強(qiáng)調(diào)了臨床轉(zhuǎn)化方面的關(guān)鍵成就，并探討了重要的機(jī)制和轉(zhuǎn)化問(wèn)題。最后討論了優(yōu)化和拓展基于 Treg 的策略以治療自身免疫疾病和神經(jīng)退行性疾病的機(jī)會(huì)。

Treg 細(xì)胞通過(guò)直接的細(xì)胞間接觸以及調(diào)節(jié)可溶性因子來(lái)抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)和先天免疫反應(yīng)

譜系特異性 Treg 細(xì)胞亞群協(xié)調(diào)特定環(huán)境下的免疫調(diào)節(jié)

不同的代謝程序支持 Treg 細(xì)胞的穩(wěn)定性、抑制功能、增殖和遷移

Treg 細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)和再生

Treg 細(xì)胞增殖與細(xì)胞死亡之間的平衡決定著免疫耐受

關(guān)于 Treg 細(xì)胞療法的機(jī)制和轉(zhuǎn)化問(wèn)題的觀點(diǎn)

總的來(lái)說(shuō)，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）療法具有開(kāi)拓獨(dú)特且前景廣闊的治療領(lǐng)域的潛力。通過(guò)超越癥狀控制，對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，它可能為免疫失調(diào)疾病提供一種大膽的治療方法。先驅(qū)研究已經(jīng)指明了道路，盡管并非一帆風(fēng)順，但誘導(dǎo)耐受的誘人愿景為其照亮了方向。正如文中觀點(diǎn)所強(qiáng)調(diào)的，解決有關(guān)治療領(lǐng)域、技術(shù)瓶頸、體內(nèi)表現(xiàn)和安全性等關(guān)鍵問(wèn)題，將引領(lǐng)這一領(lǐng)域向前發(fā)展。“設(shè)計(jì)耐受”（tolerance-by-design）的概念，即有意恢復(fù)免疫平衡，或許很快會(huì)改變我們應(yīng)對(duì)自身免疫和炎癥性疾病的方式，就像免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）和CAR-T 細(xì)胞改變了腫瘤學(xué)領(lǐng)域一樣。只要保持科學(xué)和臨床的嚴(yán)謹(jǐn)性，Treg 細(xì)胞療法有可能成為標(biāo)準(zhǔn)治療手段，開(kāi)啟一個(gè)新時(shí)代——在這個(gè)時(shí)代，免疫系統(tǒng)的“和平守護(hù)者”將被招募來(lái)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期以來(lái)對(duì)自身免疫和神經(jīng)退行性疾病的治愈。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01370-4