2026年1月8日至10日，一年一度的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)（ASCO GI），在美國舊金山莫斯康會(huì)展中心如期舉行。作為全球頂級的胃腸道腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議，ASCO GI一直被視為胃腸道腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)風(fēng)向標(biāo)。

在第二日的議程中，一項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（mPDAC）臨床研究數(shù)據(jù)首次公開發(fā)表，引發(fā)了廣泛關(guān)注。這項(xiàng)研究圍繞創(chuàng)新藥企Phanes Therapeutics自研的CLDN18.2&CD47雙抗新藥spevatamig展開。雖然只是臨床概念驗(yàn)證階段的數(shù)據(jù)，spevatamig卻展示出了對抗“癌王”胰腺癌的巨大潛力。

在聯(lián)合經(jīng)典化療方案用于一線治療mPDAC的過程中，spevatamig在安全可控的前提下，極大提升了患者的疾病控制率，延長生存期。更重要的是，spevatamig將有“被詛咒的靶點(diǎn)”之稱的CD47藥物開發(fā)往前推了一步，患者治療期間沒有觀察到嚴(yán)重的貧血、中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。而此前，嚴(yán)重的血液毒性，曾成為不少CD47明星管線臨床開發(fā)的滑鐵盧。

01

“癌王”新藥被驗(yàn)證

總部位于美國圣地亞哥的Phanes Therapeutics，是一家臨床階段的腫瘤免疫生物技術(shù)公司，其自研的核心管線spevatamig，是一種靶向Claudin18.2和CD47的雙抗藥物。2023年3月，為了探索spevatamig改善mPDAC患者預(yù)后的可能性，Phanes Therapeutics啟動(dòng)了多隊(duì)列的TWINPEAK研究（NCT05482893）。

現(xiàn)階段，TWINPEAK正在進(jìn)行II期聯(lián)合擴(kuò)展和劑量優(yōu)化研究。其中，聯(lián)合擴(kuò)展隊(duì)列包括與化療和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療。截至2025年12月12日，已經(jīng)有107例消化道腫瘤患者在美國接受了spevatamig的單藥或聯(lián)合治療。

長期以來，胰腺癌被視為癌中之王，治療手段極其有限，患者五年生存率不及5%。一旦確診胰腺癌，大多患者只能接受全身化療。由于癌癥產(chǎn)生耐藥性和累積毒性，化療僅能帶來短暫獲益。即便是在創(chuàng)新的免疫療法廣泛進(jìn)入臨床后，“癌王”的治療困境也沒能改善。這是因?yàn)�，常見的PD-1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，屬于靶向“適應(yīng)性免疫系統(tǒng)”的方法，難以對抗mPDAC這類“冷”腫瘤，并且嚴(yán)重不良反應(yīng)和劑量限制性毒性發(fā)生率高。迄今為止，尚無免疫療法或生物制劑被批準(zhǔn)用于mPDAC患者的一線治療。

臨床上，吉西他濱聯(lián)合白蛋白紫杉醇（GnP方案），是治療mPDAC的主流化療方案。在TWINPEAK研究的聯(lián)合治療隊(duì)列中，42例患者接受了spevatamig聯(lián)合GnP的多種劑量方案的一線治療。在此次ASCO GI上，Phanes Therapeutics主要展示2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP劑量方案的數(shù)據(jù)。

數(shù)據(jù)顯示，在2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP一線治療mPDAC的15例患者中（n=15），有6例患者達(dá)到部分緩解（其中5例已確認(rèn)，1例待確認(rèn)）、8例患者疾病穩(wěn)定，疾病控制率為93%（對比關(guān)鍵臨床研究中的48%），客觀緩解率為40%。

值得注意的是，在這個(gè)劑量方案的研究中，Phanes Therapeutics選擇了與兩項(xiàng)GnP關(guān)鍵臨床研究MPACT研究、NAPOLI-3研究疾病相同、基線特征相似的患者，便于直接對比兩種治療方案的療效。數(shù)據(jù)顯示，相比MPACT研究和NAPOLI-3研究中的GnP治療組，本研究中患者的中位無進(jìn)展生存期由5.5個(gè)月和5.6個(gè)月，提升至7.3個(gè)月，中位總生存期由8.5個(gè)月和9.2個(gè)月提升至13.2個(gè)月。同時(shí)，受試患者6個(gè)月無進(jìn)展生存率、6個(gè)月總生存率，也由MPACT研究GnP治療組的44%和67%，大幅提升至59%和93%。

換言之，在衡量腫瘤治療效果的主要和次要指標(biāo)上，spevatamig聯(lián)合GnP的方案均相比現(xiàn)有的化療方案有了明顯的改善。與此同時(shí)，研究者在TWINPEAK研究中觀察到了良好的安全性表現(xiàn)，這一點(diǎn)將在后文具體展開。對于確診后生命以月計(jì)算的胰腺癌患者而言，一款可能讓總生存期較現(xiàn)有化療延長近一半的藥物，意義不可謂不重大。

目前，spevatamig正處于美國II期與中國II期臨床階段，是全球同靶點(diǎn)藥物中，臨床進(jìn)度最快的管線。此外，spevatamig的胰腺癌適應(yīng)癥已經(jīng)進(jìn)入了FDA的快速審批通道。2022年6月，spevatamig獲FDA胰腺癌孤兒藥資格，2年后又獲轉(zhuǎn)移性Claudin18.2陽性胰腺癌快速通道資格。此番公布的TWINPEAK研究階段性數(shù)據(jù)，是spevatamig走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵一步。

02

源頭上的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

Spevatamig能夠相對安全地控制胰腺癌進(jìn)展，主要得益于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

在靶點(diǎn)選擇上，spevatamig的兩個(gè)抗體單臂分別靶向CLDN18.2和CD47。在mPDAC患者的腫瘤細(xì)胞上，CLDN18.2和CD47均過表達(dá)，這使它們成為該疾病有前景的治療靶點(diǎn)。尤其是可以激活“先天免疫系統(tǒng)”的CD47靶點(diǎn)，在理論上具有強(qiáng)大的療效和臨床前景。

不過，CD47靶向藥物一直飽受血液副作用的限制。2024年，受制于嚴(yán)重的副作用，吉利德被迫放棄了斥重金開發(fā)的CD47明星管線magrolimab。數(shù)據(jù)顯示，在magrolimab組患者中，有76.4%經(jīng)歷了與研究藥物相關(guān)的3級或以上不良事件，包括中性粒細(xì)胞減少癥、貧血、血小板減少癥等血液毒性，遠(yuǎn)高于對照組56.4%不良事件的不良事件率。被遺棄magrolimab，成為CD47藥物開發(fā)史上的經(jīng)典轉(zhuǎn)折。

同時(shí)，另一個(gè)靶點(diǎn)CLDN18.2在胃黏膜表達(dá)，導(dǎo)致當(dāng)CLDN18.2靶向藥物與之結(jié)合時(shí)會(huì)引起惡心和嘔吐。因此，靶向CLDN18.2和CD47作為抗癌治療，需要一種能夠減輕或解決與CLDN18.2相關(guān)的胃腸道毒性，以及與CD47相關(guān)的血液毒性的策略。

相比傳統(tǒng)的雙抗藥物，spevatamig經(jīng)過了雙重分子設(shè)計(jì)。

一方面，在抗CD47單克隆抗體的選擇上，Phanes Therapeutics使用了三種具有不同生物學(xué)特征的抗CD47單克隆抗體，即與magrolimab類似的PT248、與lemzoparlimab類似的PT246和與眾不同的PT240。

通過系統(tǒng)探索CD47生物學(xué)，Phanes Therapeutics選擇了PT240。CD47藥物的高血液毒性，主要是由于CD47在紅細(xì)胞、血小板和中性粒細(xì)胞上的表達(dá)，這些細(xì)胞會(huì)被CD47靶向藥物激活的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞迅速清除。而PT240與腫瘤細(xì)胞結(jié)合程度高，與紅細(xì)胞結(jié)合程度小，成為減少血液毒性的關(guān)鍵。

另一方面，利用PACbody?和SPECpair?雙特異性抗體技術(shù)平臺，Phanes Therapeutics使用來自PT240的抗CD47單臂和抗CLDN18.2抗體的單臂，在IgG1骨架基礎(chǔ)上，構(gòu)建了雙特異性抗體spevatamig。

與通常具有兩個(gè)抗CLDN18.2單臂的許多CLDN18.2靶向藥物不同，spevatamig只有一個(gè)抗CLDN18.2單臂，這使其對不表達(dá)CD47的胃黏膜的結(jié)合較弱，從而可能減少惡心和嘔吐。同理，spevatamig只有一個(gè)抗CD47單臂，這使其對不表達(dá)CLDN18.2的紅細(xì)胞的結(jié)合也較弱。因此，spevatamig通過其兩個(gè)單臂與癌細(xì)胞的高結(jié)合能力，在發(fā)揮潛在療效作用的同時(shí)，限制了非腫瘤靶向（胃腸道）毒性。

目前，spevatamig設(shè)計(jì)的臨床概念已經(jīng)得到了數(shù)據(jù)驗(yàn)證。在TWINPEAK研究納入的107例患者中，單藥治療組未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征或劑量限制性毒性�，F(xiàn)階段，spevatamig在單藥或聯(lián)合治療中均未達(dá)到最大耐受劑量，單藥治療組在研究期間未觀察到≥3級貧血、中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥治療期間不良事件（TEAE）。

其中，在2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP劑量水平，貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中GnP治療組觀察到的發(fā)生率相當(dāng)。未發(fā)生≥3級的治療期間的惡心或嘔吐事件，也未發(fā)生因惡心或嘔吐導(dǎo)致的劑量降低或治療中止。未觀察到細(xì)胞因子釋放綜合征。這些臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)表明，spevatamig的分子設(shè)計(jì)減輕了血液毒性并改善了胃腸道耐受性。

目前，>2 mg/kg spevatamig每周一次給藥聯(lián)合GnP的療效數(shù)據(jù)正在成熟，將揭示更高劑量的spevatamig是否可能為mPDAC患者帶來更大的臨床獲益。

盡管只是小樣本的臨床研究，尚不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)上的穩(wěn)定性，在臨床概念驗(yàn)證中的出色表現(xiàn)，讓spevatamig后續(xù)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)更值得期待。

03

風(fēng)浪中的CD47靶點(diǎn)或?qū)⑵凭?/strong>

在腫瘤免疫藥物的開發(fā)史上，CD47是一個(gè)頗有戲劇性的存在。

通常，腫瘤免疫療法的邏輯，包括激活T細(xì)胞來對抗腫瘤的適應(yīng)性免疫，和激活巨噬細(xì)胞來對抗腫瘤的先天免疫。目前，針對適應(yīng)性免疫的代表性靶點(diǎn)PD-1，已經(jīng)有大量藥物投入臨床應(yīng)用；而針對先天免疫的代表性靶點(diǎn)CD47，藥物開發(fā)卻深陷泥潭。

理論上，CD47藥物是比大眾熟悉的PD-1抑制劑更強(qiáng)的腫瘤免疫藥，因?yàn)榍罢呖梢约せ钕忍烀庖吆瓦m應(yīng)性免疫雙重抗癌機(jī)制，后者則只依靠適應(yīng)性免疫。此外，CD47在細(xì)胞表面廣泛表達(dá)，理論上講，靶向CD47的免疫藥物在腫瘤患者中的應(yīng)答率也會(huì)更高。

2020年前后，CD47靶點(diǎn)這種更強(qiáng)大的腫瘤免疫邏輯，吸引了大批制藥企業(yè)踴躍開發(fā)新藥，其中不乏吉利德、輝瑞等跨國藥企。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，全球有超60個(gè)以CD47為靶點(diǎn)的在研新藥管線。預(yù)計(jì)到2030年，全球CD47/SIRPα靶向療法市場規(guī)模將達(dá)126億美元。

2020年3月，吉利德以49億美元收購Forty Seven，將明星資產(chǎn)為CD47單抗magrolimab收入囊中，這是CD47領(lǐng)域迄今為止金額最大的收購案。彼時(shí)，magrolimab 聯(lián)合阿扎胞苷用于治療急性髓系白血病的I/II期數(shù)據(jù)顯示，客觀緩解率達(dá)到64%，瞬間點(diǎn)燃行業(yè)的開發(fā)熱情。同年9月，艾伯維與國內(nèi)Biotech天境生物達(dá)成合作，以1.8億美元首付款和2000萬美元里程碑付款的對價(jià)，獲得天境生物CD47靶點(diǎn)藥物lemzoparlimab的部分權(quán)益。

CD47領(lǐng)域的另一起著名收購案發(fā)生在吉利德交易的次年。2021年11月，輝瑞以22.6億美元收購Trillium Therapeutics，獲得兩款CD47靶向藥物maplirpacept和ontorpacept。其中，maplirpacept為IgG4的Fc區(qū)域與SIRPα的融合蛋白藥物，ontorpacept為IgG1的Fc區(qū)域與SIRPα的融合蛋白藥物，曾在淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的I/II期臨床研究中，顯示可控的安全性與初步療效。

在這期間，風(fēng)險(xiǎn)投資機(jī)構(gòu)也紛紛下場，試圖搶占CD47賽道的先機(jī)。比較具有代表性的交易包括高瓴資本自C輪后多次加碼信達(dá)生物，為其CD47管線IBI188的臨床前研究和IND申報(bào)提供資金支持。根據(jù)動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫，自2020年以來，有超100億一級市場資金流入與CD47靶點(diǎn)相關(guān)的創(chuàng)新藥項(xiàng)目。

隨后，CD47開發(fā)的壞消息卻接踵而至。除了前文提到的吉利德全面放棄magrolimab的開發(fā)外，2023年9月，天境生物與艾伯維的合作協(xié)議終止，宣告了兩家公司在CD47靶點(diǎn)開發(fā)藥物的失敗。2025年6月，輝瑞宣布maplirpacept治療復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的II期研究因患者招募困難終止，此前ontorpacept已悄然從管線中消失。

當(dāng)然，制藥界并沒有完全放棄CD47靶點(diǎn)�；诜肿咏Y(jié)構(gòu)優(yōu)化、腫瘤微環(huán)境激活、靶點(diǎn)協(xié)同等思路，CD47管線不斷被優(yōu)化。眼下，開發(fā)第二代，甚至第三代CD47管線，成了新的熱潮。不過，這些優(yōu)化措施大多處于早期驗(yàn)證階段。

而spevatamig率先公布的臨床概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)顯示，通過顯著降低血液不良事件，靶向CD47先天免疫治療mPDAC的探索被推向了關(guān)鍵里程碑。Spevatamig也有潛力成為首個(gè)針對實(shí)體瘤適應(yīng)癥的先天免疫靶向藥物。

從某種意義上講，spevatamig不止為胰腺癌患者提供了一個(gè)新的治療選擇，更代表了一種研發(fā)思路的有效驗(yàn)證，即通過頂尖的抗體工程學(xué)智慧，將生物學(xué)上已知的“致命誘惑”，轉(zhuǎn)化為臨床上“安全有效”的利器。

04

在ASCO GI上，Phanes Therapeutics還提到一個(gè)幾乎被忽略的數(shù)據(jù)，spevatamig對CLDN18.2靶點(diǎn)表達(dá)水平只需要10%，遠(yuǎn)低于許多其他CLDN18.2靶向療法的要求。這意味著，spevatamig可覆蓋潛在約85%的mPDAC患者。對于晚期腫瘤患者而言，藥物的廣譜有效性，至關(guān)重要。

此外，作為一種免疫療法，spevatamig的可聯(lián)合性和差異化的作用機(jī)制、卓越的安全性，使其不單能作為現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)化療的“增效器”，更可能成為未來靶向與免疫聯(lián)合療法的核心樞紐，成為更多腫瘤創(chuàng)新治療方案（如KRAS抑制劑）的理想搭檔。

從更長遠(yuǎn)的視角看，一款具有平臺屬性的抗腫瘤藥物，可能成為改變治療思路的基石。

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