編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

多發(fā)性硬化癥（Multiple Sclerosis，MS）是一種慢性自身免疫性中樞神經系統(tǒng)疾病，其特征為自身免疫炎癥、軸突和神經元損傷、脫髓鞘和再髓鞘化、神經膠質細胞活化以及代謝改變。多發(fā)性硬化癥的病因涉及環(huán)境影響和遺傳因素。

大量研究指出，Epstein-Barr 病毒（EBV）感染是多發(fā)性硬化癥（MS）的誘因。EBV 是一種普遍存在于人體內的皰疹病毒，其具有 B 細胞嗜性，可導致記憶 B 細胞終身潛伏感染。

據估計，高達 90%-95% 的健康成年人感染了 EBV，而多發(fā)性硬化癥（MS）患者幾乎 100% 感染 EBV，或在疾病發(fā)作時呈 EBV 陽性。EBV 感染可能通過多種機制促進多發(fā)性硬化癥（MS）的發(fā)展和/或維持其病情，例如 EBV 感染會導致 B 細胞轉錄譜改變以及誘導 B 細胞向中樞神經系統(tǒng)和其他組織遷移，但其誘導 B 細胞的改變在多發(fā)性硬化癥（MS）中具體如何發(fā)揮作用，目前尚不清楚。

2026 年 1 月 13 日，中國科學技術大學生命科學與醫(yī)學部、免疫應答與免疫治療全國重點實驗室王劍教授團隊與瑞士蘇黎世大學Roland Martin教授團隊合作，在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation 的研究論文。
該研究通過免疫多肽譜分析和自身反應性 CD4+ T 細胞功能鑒定，揭示了EBV感染與人類白細胞抗原（HLA）-DR15協(xié)同作用，通過呈遞髓鞘自身抗原多肽并激活自身反應性 CD4+ T 細胞，共同驅動多發(fā)性硬化癥（MS）發(fā)生的新機制。該研究首次在機制層面上，將環(huán)境風險因素（EBV 感染）和遺傳風險因素（HLA-DR15）聯系起來，共同解釋了多發(fā)性硬化癥（MS）的發(fā)病。

EBV參與了多發(fā)性硬化癥（MS）的致病過程，并可能在其中持續(xù)發(fā)揮作用。然而，幾乎所有人（90%-95%）都感染過 EBV，但只有大約千分之一的最終會患上多發(fā)性硬化癥（MS）。因此，除了 EBV 感染之外，肯定還有其他因素會導致多發(fā)性硬化癥（MS）的發(fā)生，尤其是遺傳易感性。其中以人類白細胞抗原（HLA）-DR15單體型最為重要，可能占多發(fā)性硬化癥（MS）總遺傳風險的 60%。EBV 感染與 HLA-DR15 單體型協(xié)同作用，會增加多發(fā)性硬化癥（MS）發(fā)病風險。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，EBV 感染 B 細胞后，會重編程 B 細胞的轉錄組和免疫肽組。在攜帶了多發(fā)性硬化癥（MS）高風險基因HLA-DR15的個體中，被 EBV 感染的 B 細胞會特異性地呈現某些自身抗原多肽段，特別是髓鞘堿性蛋白（MBP）多肽段。研究團隊發(fā)現，相同的 MBP 多肽段，例如 MBP(78–90)、MBP(83–90) 既出現在 EBV 感染的 B 細胞表面，也出現在多發(fā)性硬化癥（MS）患者的腦組織中，但在健康的原代 B 細胞和胸腺組織中卻沒有。這表明了 EBV 感染“教會”了 B 細胞如何不當地表征大腦自身的髓鞘蛋白。

從 HLA-DR15 陽性的多發(fā)性硬化癥（MS）患者的外周血和腦脊液中分離出的 CD4+ T 細胞，能夠被這些 MBP 多肽段激活。由這些多肽段刺激產生的 T 細胞克隆，能夠交叉識別多發(fā)性硬化癥（MS）腦組織中所有以 MBP90 氨基酸結尾的多肽段，這證實了這些自身反應性 T 細胞具有進入大腦并攻擊髓鞘的能力。

這項研究為“分子模擬”（Molecular Mimicry）假說提供了強有力的直接證據——EBV 的蛋白質和髓鞘蛋白（例如 MBP）之間存在相似多肽片段，導致免疫系統(tǒng)在攻擊 EBV 的同時，錯誤地攻擊了自身神經組織。它解釋了為什么 EBV 感染和 HLA-DR15 單體型這兩個因素結合在一起，會極大地增加多發(fā)性硬化癥（MS）的發(fā)病風險。

總的來說，這些發(fā)現不僅深化了我們對多發(fā)性硬化癥（MS）病因的理解，也為開發(fā)新的治療方法（例如靶向這些特定的自身免疫 T 細胞或 EBV 感染的 B 細胞）指明了方向。

值得一提的是，Cell同期還發(fā)表了來自瑞士巴塞爾大學和瑞典卡羅林斯卡大學醫(yī)院的兩篇關于 EBV 感染與多發(fā)性硬化癥（MS）的研究論文。

該研究表明，EBV通過其LMP1蛋白“劫持”了進入大腦的 B 細胞，繞過了正常的免疫耐受檢查點，使這些 B 細胞能夠存活并啟動針對髓鞘的攻擊，最終導致多發(fā)性硬化癥（MS）典型的脫髓鞘病變。這為環(huán)境因素（EBV 感染）如何與免疫系統(tǒng)（B 細胞）相互作用導致自身免疫疾病提供了一個有力模型。

這項研究首次證明了靶向EBV 核抗原-1（EBNA1）的 CD4+ T 細胞能夠交叉攻擊多發(fā)性硬化癥（MS）的自身抗原——ANO2，從而在T 細胞層面為 EBV 感染如何導致多發(fā)性硬化癥（MS）的神經炎癥提供了直接的機制性證據。

這三項研究互為補充，共同描繪了一幅完整圖景——EBV 感染既能通過影響 B 細胞功能，又能通過誘導 T 細胞交叉攻擊，從而從多條通路驅動多發(fā)性硬化癥（MS）的發(fā)病。

論文鏈接：

1. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01495-3

2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01480-1

3. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01481-3