膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（Glioblastoma，GBM）是成人中最常見(jiàn)且侵襲性最強(qiáng)的原發(fā)性腦腫瘤之一，患者預(yù)后極差，中位總生存期通常不足兩年【1,2】。替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是目前唯一被廣泛應(yīng)用的一線化療藥物，可在一定程度上延長(zhǎng)患者生存，但約90%的初始敏感病例最終會(huì)因獲得性耐藥而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)【3】。如何有效克服TMZ耐藥仍是臨床治療中的重大挑戰(zhàn)。

2026年1月9日，趙蔚教授與董鵬教授團(tuán)隊(duì)合作在Nature Chemical Biology發(fā)表了題為Deacetylase-Independent HDAC1 Condensation Defines Temozolomide Response in Glioblastoma的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，替莫唑胺（TMZ）治療可誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）細(xì)胞形成HDAC1-CTCF凝聚體，從而導(dǎo)致染色質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑和DNA修復(fù)活性增強(qiáng)，促進(jìn)TMZ獲得性耐藥的發(fā)生。更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出小分子化合物Resminostat能夠特異性靶向該凝聚體，在耐藥GBM的患者來(lái)源異種移植（PDX）模型中顯著恢復(fù)TMZ敏感性，有效克服腫瘤耐藥。

研究團(tuán)隊(duì)首先利用董鵬教授自主研發(fā)的高通量三維超分辨成像技術(shù)3D-ATAC-STORM，發(fā)現(xiàn)TMZ耐藥GBM細(xì)胞的染色質(zhì)可及性顯著降低，并系統(tǒng)描繪了其三維基因組結(jié)構(gòu)特征。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，耐藥細(xì)胞染色質(zhì)可及性降低主要?dú)w因于TMZ處理誘導(dǎo)HDAC1-CTCF凝聚體的形成，該凝聚體在染色質(zhì)上聚集并限制局部開(kāi)放性。

為探索藥物干預(yù)策略，研究團(tuán)隊(duì)建立了針對(duì)HDAC1-CTCF凝聚體的高內(nèi)涵篩選體系，發(fā)現(xiàn)小分子化合物Resminostat能夠特異性破壞該凝聚體的形成。在TMZ耐藥GBM的PDX模型中，Resminostat顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤對(duì)TMZ的耐藥性，促進(jìn)DNA損傷反應(yīng)并抑制腫瘤進(jìn)展。

進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，Resminostat對(duì)HDAC1-CTCF凝聚體的作用并不依賴于抑制HDAC1的經(jīng)典組蛋白去乙酰化酶活性，而是通過(guò)干擾其固有無(wú)序區(qū)域（Intrinsically Disordered Region, IDR）介導(dǎo)的相分離過(guò)程實(shí)現(xiàn)。Resminostat可破壞 HDAC1-CTCF 凝聚體的形成與穩(wěn)定性，從而抑制其介導(dǎo)的DNA修復(fù)復(fù)合物在損傷位點(diǎn)的組裝，降低DNA損傷修復(fù)效率并增強(qiáng)TMZ誘導(dǎo)的DNA損傷積累，最終有效克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性。

本研究系統(tǒng)揭示了HDAC1-CTCF凝聚體介導(dǎo)的染色質(zhì)重塑與DNA修復(fù)在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺耐藥中的關(guān)鍵作用機(jī)制，拓展了對(duì)HDAC1生物學(xué)作用模式的理解。該研究證實(shí)小分子化合物Resminostat可通過(guò)破壞HDAC1-CTCF凝聚體從而恢復(fù)TMZ敏感性，為靶向腫瘤凝聚體以克服腫瘤耐藥提供了新的理論依據(jù)。

值得強(qiáng)調(diào)的是，Resminostat 已在皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤（ClinicalTrials ID: NCT02953301）、肝細(xì)胞癌（NCT02400788）及霍奇金淋巴瘤（NCT01037478）等多種腫瘤中開(kāi)展過(guò)早期臨床研究，相關(guān)結(jié)果顯示，其安全性特征較為明確，整體耐受性處于可管理范圍內(nèi)。雖然其在GBM中用于克服TMZ耐藥的療效尚未開(kāi)展臨床驗(yàn)證，但本研究為其轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。未來(lái)研究可進(jìn)一步優(yōu)化Resminostat的血腦屏障通透性與腦內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征，以期實(shí)現(xiàn)其在GBM中的精準(zhǔn)遞送與有效治療。

本研究由中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院、中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、南方科技大學(xué)、廣東省人民醫(yī)院及中南大學(xué)湘雅醫(yī)院等單位聯(lián)合完成。中山大學(xué)張欽凱博士、邱茹博士與南方醫(yī)科大學(xué)魯冰教授為論文共同第一作者。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院劉慶教授、龍文勇醫(yī)生及黃蒙醫(yī)生為本研究提供了重要的GBM臨床樣本與臨床數(shù)據(jù)支持。

https://www.nature.com/articles/s41589-025-02123-8

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Michael Weller, Guido Reifenberger. et al. Glioma.Nat Rev Dis Primers. 2024 May 9;10(1):33.

2. Lauren R Schaff, Ingo K Mellinghoff. Glioblastoma and Other Primary Brain Malignancies in Adults: A Review.JAMA.2023 Feb 21;329(7):574-587.

3. Chia-Hung Chien. et al. Dissecting the mechanism of temozolomide resistance and its association with the regulatory roles of intracellular reactive oxygen species in glioblastoma.J Biomed Sci.2021 Mar 8;28(1):18.

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