越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道和大腦緊密相連：當腸道發(fā)炎（比如炎癥性腸?。?，人不僅肚子難受，還容易出現(xiàn)焦慮、抑郁等情緒問題。但背后的機制還不清楚。

基于此，2026年1月8日，中國農(nóng)業(yè)大學動物醫(yī)學院馬云飛教授研究團隊在Nature communications雜志發(fā)表了“Neuropeptide SP protects against colitis and linked anxiety-like behavior through the putative roles of gut microbiota and metabolite inositol”揭示了神經(jīng)肽P物質(zhì)通過腸道菌群及其代謝物肌醇的潛在作用，對結腸炎及相關焦慮樣行為具有保護作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）不僅能緩解小鼠因腸道炎癥（DSS模型）引起的腸損傷，還能改善其焦慮、抑郁等行為問題。SP的作用機制很巧妙：它通過調(diào)節(jié)腸道菌群，提升一種關鍵代謝物：肌醇的水平；肌醇一方面抑制大腦中小膠質(zhì)細胞的NF-κB炎癥通路減輕神經(jīng)炎癥，另一方面增強星形膠質(zhì)細胞的GABA能和鈣信號保護神經(jīng)功能。外源補充肌醇能復制SP的療效，而阻斷肌醇則讓SP失效，說明肌醇是關鍵中介。這項研究揭示了“腸-腦軸”中SP-菌群-肌醇的新通路，為治療炎癥性腸?。↖BD）及其伴隨的精神障礙提供了新思路。

圖一 SP可改善DSS誘導小鼠的結腸炎癥狀和焦慮樣行為

本研究采用葡聚糖硫酸鈉（DSS）成功構建了結腸炎小鼠模型，該模型廣泛用于模擬人類潰瘍性結腸炎。小鼠通過飲水攝入DSS，并靜脈注射P物質(zhì)（SP）。為評估SP在結腸炎發(fā)病中的作用，作者監(jiān)測了小鼠體重、便血及糞便性狀。

研究發(fā)現(xiàn)，SP不僅能有效緩解DSS誘導的小鼠結腸炎，還能顯著改善其伴隨的焦慮樣行為。在腸道層面，SP治療明顯減輕了黏膜損傷、隱窩結構破壞和炎性細胞浸潤，恢復杯狀細胞數(shù)量及黏液蛋白MUC-2表達，降低腸道通透性，并抑制TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子釋放，且單獨使用SP未引起任何不良反應，表明其安全性良好。

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在行為學方面，DSS小鼠在曠場、高架十字迷宮、高架零迷宮和明暗箱實驗中均表現(xiàn)出典型的焦慮樣行為，而SP處理可顯著逆轉這些異常；更重要的是，即使在DSS停用、腸道炎癥已消退后，小鼠仍持續(xù)存在焦慮行為，而SP依然具有抗焦慮效果且不影響基礎運動能力。

綜上，SP不僅通過維護腸道屏障和抑制炎癥緩解結腸炎，還能獨立于腸道癥狀改善“腸-腦軸”相關的精神障礙，展現(xiàn)出治療炎癥性腸病及其神經(jīng)精神共病的雙重潛力。

圖二 SP可減輕DSS誘導小鼠海馬損傷和神經(jīng)炎癥

研究發(fā)現(xiàn)，DSS誘導的結腸炎小鼠不僅腸道受損，海馬也出現(xiàn)明顯病理改變：神經(jīng)元丟失、核固縮、尼氏體減少，尤其在齒狀回區(qū)域；而SP治療顯著保護了海馬神經(jīng)元結構，維持細胞形態(tài)和排列。

機制上，SP有效減輕海馬神經(jīng)炎癥，大幅降低IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎因子，同時提升IL-4、IL-10等抗炎因子水平。免疫熒光和蛋白檢測進一步顯示：SP抑制了小膠質(zhì)細胞的過度活化（Iba-1?細胞減少）并阻止其向促炎的M1表型極化（iNOS下降）；同時，SP還防止星形膠質(zhì)細胞丟失，甚至增加GFAP陽性細胞數(shù)量，增強其神經(jīng)保護作用。

這些結果表明，SP通過“雙管齊下”抑制有害的小膠質(zhì)細胞活化，保護有益的星形膠質(zhì)細胞減輕海馬損傷和神經(jīng)炎癥，從而改善結腸炎相關焦慮行為，為“腸-腦軸”調(diào)控提供了關鍵證據(jù)。

圖三 SP通過腸道菌群緩解結腸炎及焦慮樣行為

為明確腸道菌群在SP治療作用中的必要性，作者采用廣譜抗生素連續(xù)處理小鼠14天以清除其腸道微生物并在此基礎上建立DSS誘導的結腸炎模型。

結果顯示，抗生素處理顯著降低了腸道菌群負荷，盲腸明顯擴張，符合偽無菌狀態(tài)特征。在此菌群耗竭背景下，SP對結腸炎的保護作用顯著減弱：疾病活動指數(shù)改善不明顯，體重下降、結腸縮短、脾體比升高及腸道組織損傷等病理變化未能有效緩解。更重要的是，SP原本可顯著改善的焦慮樣行為，在菌群缺失后完全喪失。

這些結果表明，SP緩解結腸炎及其相關神經(jīng)行為障礙的作用依賴于完整的腸道菌群，提示其療效并非直接作用于宿主組織，而是通過調(diào)控腸道微生物介導的“腸-腦軸”通路實現(xiàn)。

圖四 肌醇介導SP通過腸-腦軸緩解焦慮

為驗證肌醇在SP抗焦慮作用中的關鍵地位，作者使用肌醇合成抑制劑L-690330進行干預。結果發(fā)現(xiàn)，該抑制劑完全阻斷了SP對結腸炎小鼠焦慮樣行為的改善作用：在高架十字迷宮、高架零迷宮和明暗箱實驗中，SP的保護效應均被逆轉。同時，L-690330也消除了SP對海馬齒狀回神經(jīng)元損傷的修復作用，表現(xiàn)為神經(jīng)元萎縮和尼氏體丟失重現(xiàn)。

進一步研究顯示，接受SP治療小鼠的腸道菌群可通過糞菌移植（FMT）將更高水平的肌醇傳遞給受體小鼠，且其血清和海馬中肌醇濃度顯著升高，提示肌醇可經(jīng)“腸-腦軸”抵達中樞。

體外實驗證實：在小膠質(zhì)細胞中，肌醇抑制LPS誘導的TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子表達；在星形膠質(zhì)細胞中，肌醇增強GABA能相關基因（如Gabra3、Camk2d）及蛋白（GABAAR1、CaMKII等）的表達。

綜上，肌醇作為SP調(diào)控腸道菌群后產(chǎn)生的關鍵代謝物，在中樞發(fā)揮雙重作用：抑制小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥，同時增強星形膠質(zhì)細胞的GABA能/Ca2?信號，從而介導SP的神經(jīng)保護與抗焦慮效應。

圖五 SP保護機體免受結腸炎和焦慮樣行為的機制

總結

SP通過菌群-腸-腦軸有效緩解了炎癥性腸病樣胃腸道損傷及相關精神障礙。其機制在于恢復腸道菌群失調(diào)，進而促進菌群來源的代謝物肌醇的生成。本研究揭示了SP在調(diào)控菌群-腸-腦軸中一個此前未被認識的關鍵作用，凸顯SP作為治療胃腸道與焦慮癥狀共存疾病的一種有前景的候選療法。

文章來源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-67904-0

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