2025年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了在外周免疫耐受機(jī)制研究取得重要突破的三位科學(xué)家。他們的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是識(shí)別了免疫系統(tǒng)的“安全衛(wèi)士”——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）。這種細(xì)胞能阻止免疫細(xì)胞攻擊我們自身的身體，防止過度免疫對(duì)組織產(chǎn)生破壞。對(duì)Treg細(xì)胞的認(rèn)識(shí)為自身免疫性疾病治療研究提供了重要的理論基礎(chǔ)。

圖片來源：123RF

但近些年一些研究也表明，Treg細(xì)胞并非在所有情況下都會(huì)扮演“好人”的角色。例如在腫瘤的微環(huán)境中，Treg細(xì)胞是最主要的免疫抑制細(xì)胞之一，能夠幫助腫瘤逃脫免疫治療，促進(jìn)腫瘤存活和發(fā)展。然而，Treg細(xì)胞究竟如何介導(dǎo)這一作用尚不清楚。

最近，徐州醫(yī)科大學(xué)呂凌教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在《細(xì)胞》發(fā)表的新研究揭開了其中的謎團(tuán)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，腫瘤代謝產(chǎn)生的氨不僅不會(huì)傷害Treg細(xì)胞，反而會(huì)成為Treg細(xì)胞的代謝來源。受此作用，Treg細(xì)胞能夠持續(xù)生存并發(fā)揮免疫抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)為克服腫瘤免疫治療耐藥性開辟了全新的思路。

研究中，作者首先分析了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄、代謝等信息，尤其是揭示腫瘤內(nèi)部不同區(qū)域的基因表達(dá)和代謝物分布情況。他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤一些區(qū)域呈現(xiàn)出高水平谷氨酰胺分解的特征。谷氨酰胺是腫瘤細(xì)胞偏愛的能量來源，在分解過程中會(huì)釋放出氨這種副產(chǎn)物。

而在氨水平高的區(qū)域，往往會(huì)富集大量的Treg細(xì)胞，但是具有抗腫瘤活性CD8+和CD4+的效應(yīng)T細(xì)胞數(shù)量銳減。而后續(xù)分析顯示，在Treg富集的區(qū)域，尿素循環(huán)的效率很低，這使得谷氨酰胺分解產(chǎn)生的氨得以大量積累。但這也帶來了另一個(gè)問題，氨本身是有細(xì)胞毒性的，但為何Treg細(xì)胞能安然無恙，而效應(yīng)T細(xì)胞大量減少呢？

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

研究者發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞具有適應(yīng)高濃度氨的雙重機(jī)制。

一方面，Treg可通過激活尿素循環(huán)關(guān)鍵酶ASL，有效降低細(xì)胞內(nèi)氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細(xì)胞存活。其中，SRC3-STAT3信號(hào)軸選擇性激活與氨代謝密切相關(guān)，這是其他T細(xì)胞所不具備的能力。

另一方面，Treg細(xì)胞會(huì)將尿素循環(huán)中間代謝物——鳥氨酸導(dǎo)向多胺合成通路，并最終驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生精胺。精胺能直接結(jié)合并激活Treg細(xì)胞內(nèi)的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ），并上調(diào)了線粒體呼吸鏈多個(gè)復(fù)合物蛋白的轉(zhuǎn)錄水平，最終導(dǎo)致能量分子ATP產(chǎn)量大增。

研究還發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡后，可通過轉(zhuǎn)氨反應(yīng)進(jìn)一步釋放氨。這實(shí)際會(huì)反過來強(qiáng)化腫瘤局部Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，促進(jìn)免疫治療耐受。

在多個(gè)腫瘤模型中，作者發(fā)現(xiàn)通過抑制氨生成的關(guān)鍵代謝酶可以降低腫瘤的氨水平，從而削弱Treg的免疫抑制作用。同時(shí)，這一策略也能增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

這項(xiàng)新研究為癌癥免疫治療帶來了全新的視角和策略。未來，科學(xué)家或許可以通過開發(fā)清除氨的藥物，或靶向尿素循環(huán)關(guān)鍵酶來抑制Treg細(xì)胞，減少治療耐受的發(fā)生。

參考資料：

[1] Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.034

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