在藥物研發(fā)的漫長(zhǎng)征程中，II 期與 III 期臨床試驗(yàn)是決定候選藥物能否成功上市的關(guān)鍵關(guān)卡，其成功率直接關(guān)乎整個(gè)研發(fā)鏈條的效率與回報(bào)。近日，國(guó)際權(quán)威期刊《Nature Reviews Drug Discovery》發(fā)表了一項(xiàng)重磅研究，對(duì)2013-2023年間企業(yè)資助的II期（含 I/II 期）與 III 期（含 II/III 期）臨床試驗(yàn)主動(dòng)終止情況展開系統(tǒng)性分析，通過梳理十年間的終止趨勢(shì)與深層動(dòng)因，為行業(yè)優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)、提升研發(fā)成功率提供了重要參考。

終止趨勢(shì)持續(xù)攀升，十年間占比翻倍

研究數(shù)據(jù)清晰顯示，過去十年間，臨床 II/III 期試驗(yàn)的終止現(xiàn)象愈發(fā)普遍。終止試驗(yàn)數(shù)量從 2013 年的 209 項(xiàng)（占當(dāng)年完成試驗(yàn)總數(shù)的 11%）一路攀升至 2023 年的 435 項(xiàng)（占比 23%），數(shù)量實(shí)現(xiàn)翻倍，占比也提升超過 1 倍。這一趨勢(shì)表明，盡管全球藥物研發(fā)投入持續(xù)增加、研發(fā)活動(dòng)日益活躍，但研發(fā)進(jìn)程中斷的風(fēng)險(xiǎn)也在顯著上升，給醫(yī)藥企業(yè)帶來了沉重的時(shí)間與資金成本壓力。

2013年至2023年II期和III期臨床試驗(yàn)終止趨勢(shì)。a，按年份統(tǒng)計(jì)的終止試驗(yàn)數(shù)量。b，在提供了原因的情況下，按原因劃分的終止試驗(yàn)比例。

終止動(dòng)因排名：戰(zhàn)略商業(yè)考量成首要因素

在所有報(bào)告終止原因的試驗(yàn)中（占總數(shù)的 89%），研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)終止動(dòng)因呈現(xiàn)明顯的層級(jí)分布。其中，戰(zhàn)略或商業(yè)原因以 36% 的占比成為最主要驅(qū)動(dòng)因素，遠(yuǎn)超其他原因。這類因素涵蓋范圍廣泛，包括競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)超預(yù)期、候選藥物在其他適應(yīng)癥上展現(xiàn)出更大商業(yè)潛力、企業(yè)對(duì)藥物市場(chǎng)價(jià)值的重新評(píng)估、并購(gòu)或授權(quán)交易后資產(chǎn)組合優(yōu)先級(jí)調(diào)整，以及申辦方自身資金鏈緊張等多種情況。

療效問題位居第二，占比 24%，主要表現(xiàn)為試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)設(shè)臨床終點(diǎn)或藥物缺乏明確的治療反應(yīng)。招募困難以 18% 的占比位列第三，成為困擾臨床試驗(yàn)推進(jìn)的重要現(xiàn)實(shí)障礙。操作問題（7%）和安全問題（5%）占比相對(duì)較低，另有約 10% 的終止試驗(yàn)未披露具體原因，這部分案例大多發(fā)生在 2017 年美國(guó) FDA 強(qiáng)制要求公開終止原因的規(guī)定生效之前。

階段差異顯著，戰(zhàn)略商業(yè)因素影響加劇

進(jìn)一步按試驗(yàn)階段分析發(fā)現(xiàn)，不同階段試驗(yàn)的終止原因呈現(xiàn)出鮮明的差異與共性。

在戰(zhàn)略/商業(yè)原因?qū)е碌慕K止方面，II 期試驗(yàn)的增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)尤為突出：2013 年，該類原因終止的試驗(yàn)占當(dāng)年 II 期完成試驗(yàn)的 1.8%（占 II 期終止原因的 38%），到 2023 年這一比例飆升至 8.1%（占 II 期終止原因的 55%），增長(zhǎng)主要集中在近兩年。III 期試驗(yàn)中，這一比例也從 2013 年的 1.3%（占 III 期終止原因的 33%）穩(wěn)步上升至 2023 年的 3.5%（占 III 期終止原因的 43%），雖增幅相對(duì)平緩，但上升趨勢(shì)明確。

這一變化凸顯出，非科學(xué)因素已成為影響研發(fā)中后期項(xiàng)目存續(xù)的關(guān)鍵變量，尤其是基于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局、行業(yè)趨勢(shì)和企業(yè)內(nèi)部資源調(diào)配的商業(yè)決策，在試驗(yàn)終止中扮演著越來越重要的角色。研究指出，這一現(xiàn)象的背后可能存在兩大誘因：一是小型生物技術(shù)公司在融資環(huán)境收緊時(shí)，為節(jié)約資源不得不精簡(jiǎn)研發(fā)管線；二是 “從眾效應(yīng)” 的影響，在腫瘤等熱門領(lǐng)域，多家企業(yè)圍繞同一靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)，若先導(dǎo)項(xiàng)目受挫，其他同類項(xiàng)目往往因風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避而被終止。

療效問題的影響也在持續(xù)擴(kuò)大。II 期試驗(yàn)中，因療效終止的比例從 2013 年的 0.8%（占 II 期終止原因的 17%）升至 2023 年的 2.7%（占 19%）；III 期試驗(yàn)中，該比例從 1.1%（占 27%）升至 2.9%（占 35%）。盡管業(yè)界已采取優(yōu)先選擇經(jīng)人類遺傳學(xué)證據(jù)驗(yàn)證靶點(diǎn)等策略，但療效依然是臨床試驗(yàn)失敗的核心科學(xué)挑戰(zhàn)，且對(duì)成本更高的 III 期試驗(yàn)影響更為顯著。

招募問題則呈現(xiàn)明顯的階段差異：II 期試驗(yàn)因招募終止的比例從 2013 年的 0.9%（占 19.5%）升至 2022 年的 2.0%（占 21.5%），而 III 期試驗(yàn)的這一比例始終保持平穩(wěn)。研究推測(cè)，這與單基因疾病、罕見病領(lǐng)域的細(xì)胞和基因療法候選藥物激增有關(guān)，有限的患者池難以滿足大量 II 期試驗(yàn)的入組需求，而進(jìn)入 III 期時(shí)，前期競(jìng)爭(zhēng)項(xiàng)目的淘汰已緩解了入組壓力。此外，操作和安全問題導(dǎo)致的終止在十年間相對(duì)穩(wěn)定，每年占比均低于 2%。

2013年至2023年按試驗(yàn)階段劃分的臨床試驗(yàn)終止趨勢(shì)。a，II期試驗(yàn)。b，III期試驗(yàn)。每個(gè)柱狀圖分段中的數(shù)字代表因特定原因終止的試驗(yàn)數(shù)占該年份所有完成試驗(yàn)的百分比，柱狀圖上方提供了該年份的終止試驗(yàn)總數(shù)占比。c，在分析期內(nèi)，每年因特定原因終止的II期和III期試驗(yàn)占總終止試驗(yàn)百分比的趨勢(shì)圖。

行業(yè)啟示：精準(zhǔn)應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，提升研發(fā)效率

這項(xiàng)跨越十年的趨勢(shì)分析為醫(yī)藥行業(yè)提供了重要啟示：臨床 II/III 期試驗(yàn)提前終止的常態(tài)化，尤其是戰(zhàn)略商業(yè)因素的主導(dǎo)作用，意味著企業(yè)需要在研發(fā)過程中更注重商業(yè)邏輯與科學(xué)價(jià)值的平衡。一方面，應(yīng)加強(qiáng)研發(fā)管線的動(dòng)態(tài)評(píng)估與資源優(yōu)化配置，避免盲目跟風(fēng)熱門靶點(diǎn)，通過增加候選藥物的多樣性降低連鎖終止風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，需持續(xù)優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)，提升靶點(diǎn)選擇的科學(xué)性與臨床終點(diǎn)的合理性，同時(shí)完善患者招募體系，緩解入組壓力。

深入理解這些可被主動(dòng)調(diào)控的非科學(xué)性終止原因，以及持續(xù)存在的療效和招募挑戰(zhàn)，對(duì)于減少研發(fā)資源浪費(fèi)、提升藥物開發(fā)整體效率具有重要意義。未來，只有將科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性與商業(yè)前瞻性有機(jī)結(jié)合，才能在日益復(fù)雜的研發(fā)環(huán)境中提升臨床試驗(yàn)的成功率，為患者帶來更多有效的治療選擇。

參考資料：https://www.nature.com/articles/d41573-025-00208-6

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